癌基因抑癌基因与生长因子概述.ppt

在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因 神经生长因子(NGF) 三、生长因子与疾病 （一）细胞凋亡 细胞凋亡 (apoptosis) 1. 原发性高血压 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生 p53低表达或突变 2. 动脉粥样硬化 PDGF过量产生 3. 心肌肥厚 ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF （二）心血管疾病 1.何谓癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因及原癌基因？ 2.癌基因产物及功能是什么？ 3.癌基因激活的方式有哪些？ 4.何谓抑癌基因？主要的抑癌基因有哪两种，其作用方式是什么？ 思考题 执业医师考试原题-2004 属于抑癌基因的是 A.Rb B.ras C.myc D.c-erb-2 E.sis * * CDK1/cyclin B复合物使蛋白质磷酸化，并导致： ①核膜崩溃 ②细胞骨架识别 ③染色体浓缩 抑制细胞分裂的基因 又称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes） 功能： 抑制细胞分裂。 但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。 （在细胞分裂时必须失活） 控制细胞分裂的基因 第 二 节抑 癌 基 因Anti-oncogenes 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 一、抑癌基因的基本概念 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 二、常见的抑癌基因 编码一个转录因子TF。 p53突变存在于多种癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等）。 50-60%的癌与p53的突变有关。 1 p53-基因组的监护人（guardian） P臂 q臂 1区 2 3 4 带 美国前副总统汉弗莱Humphrey) 在1967年发现膀胱内有一肿物，病理切片未发现癌细胞良性“慢性增生性囊肿”，未进行手术治疗。 九年后，他被诊断为患有“膀胧癌”，两年后死于该病。 1994年，用PCR技术对汉弗莱1967年的病理切片进行了p53抑癌基因检查，发现那时的组织细胞虽然在形态上还没有表现出恶性变化，但其p53基因的第227个密码子已经发生了突变。就是这个基因微小变化，使其抑癌功能受损，导致九年后细胞癌变。这说明，在典型症状出现之前的很长时间，细胞癌变的信息已经在基因上表现出来了。 290 1 120 293 175 249 248 282 273 P53的突变位点 突变 p53 + 活化的Ha-ras 野生型p53 + 活化的Ha-ras 突变+野生型p53 +活化的Ha-ras 正常 异常 正常 突变型 P53致癌 激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是P21蛋白。 P21是一个CDK的抑制因子，能与G1 期的Cdk-cyclin复合物结合，并抑制Cdk的活性（如CDK4/cyclin D），结果细胞被阻止在G1期直到DNA损伤被修复，然后P53和P21减少，细胞周期才能继续进行。 p53的作用 p53的遗传 等位基因中的一个突变就会使整个4聚体不能形成，呈显性遗传。 p53的活性形式是4聚体。只要一个单体分子有突变，就不能形成4聚体。 p53杂合子导致癌症的频率是90-95%。 P53蛋白——基因卫士 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 2 RB（retinoblastoma）基因 RB（视网膜瘤、眼癌）发病率：1/14000-1/20000。 发病年龄：1-3岁RB基因的产物-pRB。 抑癌基因的作用机制 在调节细胞周期G1?S起重要作用。 pRB在非磷酸化形式时，与E2F转录因子家族成员结合，抑制DNA复制所需的蛋白基因的转录，细胞停留在G1期。 cyclin D激活CDK4，CDK4使pRB磷酸化，不能再与E2F结合，细胞进入S期。 哺乳动物的细胞周期 DNA合成期 G1 G2 S M 细胞能否分裂，决定于进入S期及M期这两个关键点。G1→S及G2→M的调节，与蛋白激酶活性有关。 蛋白激酶通过磷酸化激活或抑制各种复制因子而实施调控作用。 视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 结肠癌的发生过程（基因突变的积累） 第 三 节生 长 因 子Growth factors