信号转导与肿瘤要点.pptVIP

信号转导与肿瘤 一 、 引言二、 酪氨酸的磷酸化三、 Ras癌基因四、 MAPK激酶级联途径 五、 Wnt信号转导通路六、 肿瘤细胞的细胞周期七、 抑癌基因 一 、 引言 ? 细胞在严格的调控下增殖、分化 ? 仅仅在需要的条件下增殖 ? 增殖是生长刺激及生长抑制作用达到平衡的结果 ? 肿瘤细胞是以一种失控的方式生长 ? 肿瘤细胞具有侵润、转移的能力 ? 重要组织肿瘤对人体来说都是毁灭性的 ? 肿瘤细胞的行为改变是循序渐进的过程 ? 肿瘤的发生源于DNA突变的积累 ? 基因的不稳定是关键环节 ? 癌基因和抑癌基因是肿瘤病毒的靶点 ? 肿瘤的发生和发展过程包括多个癌基因和抑癌基因的先后激活和失活 二、 酪氨酸的磷酸化 2.1 逆转录病毒癌基因与促生长 ? 1911年，第一个逆转录病毒被发现 ? 20世纪70年代，癌基因v-src被分离 ? 此后发现p60v-src具有酪氨酸激酶活性 ? 人类肿瘤由原癌基因的激活引起 ? 酪氨酸的磷酸化参与细胞生长的调控 2.2 受体酪氨酸激酶与肿瘤 ? 多肽类生长因子可促进某些蛋白质的酪氨酸磷酸化 ? 生长因子受体具有酪氨酸激酶活性 ? 酪氨酸的磷酸化可被认为是生长因子将细胞外部环境的信息传递到细胞内部的语言 2.3 表皮生长因子受体家族 ? 超过50种的受体酪氨酸激酶已被确定，它们分属于20个不同的受体家族 ? EGFR家族研究得最为清楚 ? EGFR活性异常与许多肿瘤的发生及发展相关 ? EGFR家族包括4个高度相关的受体 表皮生长因子受体(EGFR/HER1/ErbB1) HER2/ErbB2/neu HER3/ErbB3 和 HER4/ErbB4 EGFR结构 ? 胞外配体结合区 ? 亲脂跨膜区 ? 胞内酪氨酸激酶结构域 2.4 表皮生长因子受体的信号转导 ? EGFR与其配体结合 ? 形成二聚体 ? 内源性蛋白酪氨酸激酶激活 ? 交互酪氨酸磷酸化 ? 募集细胞内的底物蛋白并使之磷酸化 ? 激活一系列信号转导通路 激活模式： ? 通过酪氨酸磷酸化的激活方式 在磷酸化的酪氨酸的介导下，细胞内分子可结合到受体的胞内区。 ? PLC-γ ? 信号转导子与转录激动子(STATs) ? 通过构象改变激活方式 ? PI-3K 其激活开始于p85(调节亚基)与受体的结合。 ? 通过细胞膜组分募集激活方式 ? Ras 是生长因子调节细胞增殖与分化信号转导通路中关键的下游效应分子。 ? Grb2：连接蛋白 ? Sos：鸟苷酸交换因子 ? Shc：接头蛋白 ? Ras的激活导致一系列Ras信号通路的激活 ? EGFR可同时利用Shc和Grb2两个连接蛋白来激活Ras信号通路。 ? 多能连接蛋白的募集 ? Gab1 ? IRS-1和IRS-2 该家族蛋白均含有PH域、SH2和SH3域结合位点。 Gab1的酪氨酸磷酸化介导了其与含有SH2域的其他信号分子的相互作用，进而介导了众多的生物学效应。 2.5 EGFR家族与肿瘤 ? GF受体的异常信号转导是人类肿瘤发生的关键。 ? 多种机制可以RTK的持续激活 — 基因扩增 — 基因突变 实际上，RTK家族的研究已经清楚地揭示了异常RTK信号与人类肿瘤的关系 ? EGFR(HER1/ErbB1) 致癌性通常是由于发生配体不依赖的激酶活性持续激活的突变所致。 ? 过度表达 见于膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌胰腺癌、非小细胞肺癌 ? 基因缺失 ? 自分泌环路 三、 ras癌基因 3.1 Ras蛋白与肿瘤 ras癌基因家族最早是从高致瘤逆转录病毒的基因组中发现的。 在小鼠的白血病病毒Moloney培养过程中，分离出了第一个哺乳动物来源的肉瘤病毒。实际上，在许多人类肿瘤中已经发现三个ras 基因的突变。 即：H-ras、 K-ras、 N-ras 在高度恶性的人类肿瘤中的检出率高达90%。其中K-ras的突变最普遍。 包括肺癌、结肠癌、膀胱癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌。血液系统肿瘤如