细胞增殖和凋亡异常与疾病chenwei课件.ppt

* * * * * * Death receptor signaling 2．死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路（pathway） FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；DED （death effector domain）。 DED DED DD c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Apaf-1活化 Cyt.c 3．线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathway） Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 MPT开放 Cyt.c + Pro-caspase-9 Caspase-9 ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c CARD apoptosome AIF caspase-independent apoptosis Pro-Caspase-3 凋亡 Caspase-3 Intrinsic or mitochondrial pathway Pro-caspase-2 caspase-2 Pro-caspase-6 Caspase-6 Pro-caspase-7 caspase-7 Pro-caspase-9 ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化DNA酶） CDA进入细胞核内降解DNA 细胞凋亡 剪切细胞内结构蛋白 caspase-9 4．Activation of caspase-3（共同通路）(Effector caspase) Caspase-3 Pro-caspase-3 ?细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ） 1．氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。 2．钙超载（Calcium overload ） 3．线粒体损伤（ Mitochondria damage ） TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等 胞浆[Ca2+] ↑ ■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； ■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； ■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； ■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。 钙超载引起凋亡机制 细胞凋亡 ?细胞凋亡的调控机制 表 细胞凋亡的调控基因 功能 基因 抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Bel-x 【调控基因】 （Regulated mechanism of apoptosis） Bcl-2 ■ Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放↓ ■ Bcl-2也能特异地结合细胞色素C ■ Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化 Caspase抑制剂 1．Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family regulating functions） CARD MPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Cyt.c ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c Apaf-1活化 Cyt.c + Pro-caspase-9 apoptosome AIF Caspase