生物工程制药之质量与控制分析.ppt

生物药物质量管理与控制 六、新药研究与开发的主要过程 1.主要过程 （1）研究计划；（2）准备化合物； （3）药理筛选：对目标物药效筛选； （4）化学实验：活性成分分析； （5）临床前Ⅰ期：药理研究，包括毒性（2种动物）及活性成分稳定性； （6）临床前Ⅱ期：亚急性毒理、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收与排泄、剂型、保存期等； 一般2-3年 生物药物质量管理与控制 （7）Ⅰ期临床； （8）Ⅱ期临床； （9）Ⅲ期临床； （10）注册上市； （11）售后检测 生物药物质量管理与控制 2.原料药研究 2.1化学结构 包括元素分析、官能团分析、光谱分析、氨基酸序列分析等。 2.2理化性质 （1）性状：外观色泽、晶型、粒度、吸湿性、风化性、挥发性等。 （2）理化常数：溶解性能、晶型、油水分配、解离值、立体异构等 生物药物质量管理与控制 溶解性能：反映药物的亲水性和疏水性。 药物晶型：X-衍射。 油水分配系数：药物在体内的溶解、吸收、转运与其水溶性和脂溶性有关。脂溶性与药物的膜透性、水溶性与药物 在体液内的转运密切。因此该系数影响药物的活性。 解离值：影响药物在体内的吸收与分布。一般药物通过分子型转运透过组织屏障。而当其吸收进入血液或体液，离子型和分子型混合存在。两者的比例由药物的pKa值和吸收部位的pH决定。 立体异构：几何异构和光学异构。手性药物与分子结合部位的差异显著，药效差异明显。 生物药物质量管理与控制 2.3 新药的鉴别 2.4新药纯度 对未知杂质，凡是含量不小于0.1%的，均需判明结构。 2.5新药稳定性研究 物理稳定性、微生物稳定性、化学稳定性 /jpkc/fjgc * * 生物制药工艺 一、生物药物质量评价 检查项目的区别：由于多为大分子药物，与化学药有不同，例如需做热原检查、过敏试验、异常毒性等，在定量方法上除了重量法、滴定法、比色法、色谱法等，还有电泳法、酶法、免疫法、生物检定法等。 生物药物的评价体系： 质量指标：性状、鉴别、纯度、含量等 有效性和安全性：体内吸收、分布、排泄、生物转化、 生物利用度、药物代谢体内过程等。 生物药物质量管理与控制 生物药物质量管理与控制 1.生物药物质检程序与方法 1.1药物取样（代表性、真实性和科学性） 1.2药物鉴别试验（化学法、物理法和生物学法） 1.3药物杂质检测 一般杂质检查：水分、氯化物、硫酸盐、重金属及砷等。 特殊杂质检查：主要指从生产、贮存过程引入或原料带入的杂质，如起始原料、中间体、反应副产物、残留溶剂、异构体、贮存中产生的降解物等。 生物药物质量管理与控制 1.4药物安全性检查： 异常毒性试验、无菌检查、热原检查、过敏试验、降压物质检查等。生物药物还包括：药代动力学和毒理学（致突变、致癌、致畸）研究。 1.5药物含量（效价）测定 生物药物含量表示法： 百分含量：适用于结构明确的小分子药物或经水解后变成小分子的药物。 生物效价（或酶活力）：适用于多肽、蛋白质、酶类及生物制品等。 1.6检验报告：完整原始记录、真实不涂改、结论明确 生物药物质量管理与控制 2.药物的ADME 表示药物在体内的整个过程。 A：absorption 吸收 D：distribution 分布 M：metabolism 代谢 E：excretion 排泄 药物代谢转化一般分为两类反应： （1）氧化、还原、水解、水合、脱硫乙酰化、异构化等 （2）葡萄糖醛酸化、硫酸酯化、谷胱甘肽结合、乙酰化、甲基化、氨基酸结合、脂肪酸结合、缩合等。 生物药物质量管理与控制 药物的体内两类转化反应需要多种酶完成，经过第一类反应，药物分子形成羧基、羟基、醇基、氨基等，便于第二类结合反应，形成极性更高、水溶性更大的代谢产物，利于从肾脏及胆道排出体外。 药物经过机体转化，可能发生理化性质改变，从而改变其药理和毒理活性，如代谢失活、代谢活化，使药理活性减弱或增强，甚至产生毒物及致癌物。 生物药物质量管理与控制 二、药物的质量标准 分为：中国药典、卫生部药品标准（部颁标准）、地方药品标准三级。 1.药典的内容 1.1国家药典 一般分为凡例、正文、附录三部分 凡例：为正确理解和使用药物的阐述部分，叙述药典中的术语，如溶解度、温度、度量衡单位等。 正文：收载药品或制剂的质量标准，包括药品性状、鉴别、检查、含量测定、作用与用途、用法与用量、贮存方法等。 生物药物质量管理与控制 附录：制剂通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、物理常数测定、试剂配