尼古丁乙酰胆碱体基因多态性与焦炉工DNA损伤的关联性研究.pdf

    华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文  尼古丁乙酰胆碱受体基因多态性与焦炉工 DNA 损伤的关联性研究 学位申请人：涂亦肖 导 师：邬堂春 教授 摘 要 焦炉作业工人长期暴露于含有复杂成分的焦炉逸散物(coke oven emission，COE) 中，其肺癌的超额危险度会有所增加。焦炉逸散物包含多环芳烃（Polycyclic aromatic hydrocarbons ，PAHs ）、苯系物、胺类化合物、环类化合物、CO等多种化学物质，这 些化合物中，多环芳烃致癌危险性最大，有致癌危险的多环芳烃化合物多达十几种。 国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC ）将多环芳烃列 入“I类致癌物” 。吸烟已被公认为肺癌最重要的危险因素，吸烟烟雾的成分与COE相似， 其中也含有大量致癌性的PAHs 。但并不是所有接触致癌性PAHs者最终都发生肺癌， 不同的个体在相似的PAHs暴露条件下，肺癌的发病风险存在着明显差异，这提示遗传 因素在疾病的发生和发展方面起着重要作用。 SNPs是目前遗传变异研究中应用最广的标记物，被称为“第三代遗传标记”。2005 年在《Science》杂志上刊登了第一篇全基因组关联研究（genome wide association studies，GWAS ），研究的是与年龄相关的视网膜黄斑变性。GWAS是一种针对全基因 组所有SNPs进行的研究，在多基因疾病的研究中已经取得了巨大成功，发现了很多可 以被稳定重复的基因位点。近两年GWAS研究发现，15q25区域上编码尼古丁乙酰胆碱 受体（nicotinic acetylcholine receptors ，nAChRs ）的CHRNA3-CHRNB4-CHRNA5 （cholinergic receptor，nicotinic ，α3，α5 and β4 ）基因簇SNPs与吸烟和肺癌发病高度 相关。但是，关于这个基因簇多态性是直接与肺癌易感性相关还是通过吸烟间接作用 与肺癌发病相关，至今没有定论。PAHs是吸烟烟雾和焦炉逸散物中的主要致癌成分， I     华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文  PAHs作用于人体，造成机体遗传损伤，累积的遗传损伤可以启动癌症的发生，癌症的 启动过程是不可逆的。因此，研究该基因簇上的单核苷酸多态性与焦炉工的DNA损伤 的关联，构建长期高浓度PAHs暴露导致DNA损伤的模型，对了解职业人群的遗传易 感性具有重要意义，并且为焦炉工肺癌的发生提供一定的证据。 本研究以GWAS研究报道的基因为基础，结合HapMap 中国人群的数据和针对中国 人群的大样本肺癌病例对照研究结果，探讨位于 15q25上的CHRNA3-CHRNB4 -CHRNA5基因簇多态性与PAHs暴露引起DNA损伤的关联。由于目前GWAS报道的 CHRNA3-CHRNB4-CHRNA5基因簇上的rs8034191 ，rs1051730 ，r是白种人 （尤其是北欧人种）结果，在中国汉族人群中的最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF ）很小，而且该区域的LD结构在中国汉族人群和白种人也相差甚远， 这提示我们这几个SNPs在中国人群中的作用可能不如在欧洲人群中作用明显。因此， 如果该基因簇与中国人群PAHs 引起的DNA损伤有关，那么在该基因簇上应该存在有 其 他 的 遗 传 变 异 位 点 。 结 合 文 献 和 HapMap 中 国 人 群 的 数 据 ， 选 取 了 CHRNA3-CHRNB4-CHRNA5 基因簇上的另外三个 SN