5第五章镇静催眠、抗癫痫药新解析.ppt

第五章 镇静催眠药和抗癫痫药Sedative-Hypnotics and Antiepileptics  学习要求 1、掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途。熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。熟悉巴比妥类药物的合成通法、构效关系。了解戊巴比妥、地西泮的体内代谢，三唑仑的结构特点和用途。了解苯巴比妥及异戊巴比妥的合成路线。 2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。 镇静催眠药（sedative-hypnotics）是可使人紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静和安宁地进入睡眠状态的药物。镇静药可使服用者处于安静或嗜睡状态，催眠药可引起类似正常的睡眠。 镇静催眠药属于中枢神经系统抑制药物。 大部分镇静催眠药有成瘾性和耐受性，可分为一类精神药品和二类精神药品，标注“(精Ⅰ)”和“(精Ⅱ)”。 分类 镇静催眠药有很多化学结构类型: 巴比妥类（barbiturates） 苯二氮 类（benzodiazepines） 卤代镇静催眠药 杂环类镇静催眠药 抗组胺药（antihistamines） （一）、苯二氮 类药物 氯氮卓 其结构特征:苯环与七元亚胺内酰胺并合 作用机制 地西泮结构与命名 1.苯二氮卓类药物的稳定性 水解发生在1,2位或4,5位，两过程平行进行，且4,5位开 环可逆，当7位有强吸电子基和1,2位并入唑环时可使 水解几乎都发生在4,5位。 2.苯二氮 类药物的鉴别 利用水解产物进行鉴别 3.Diazepam的合成 作用机制与不足之处 作用机制:与中枢苯二氮卓受体结合，产生安定、 镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依 赖性（dependency），导致药物滥用（abuse）， 停药易导致撤药反应(withdrawl reactions)和反弹性 失眠(rebound insomnia)。 5.苯并二氮卓类药物的构效关系 苯二氮卓类药物的体内代谢 主要在肝脏进行，代谢途径相似： 1，2位开环； N-去甲基和C-3位上羟基化产物奥沙西泮 苯环酚羟基化； 氮氧化物还原； 其他类型重点药物——唑吡坦 (1)特点：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静药, 是欧美国家主要镇静催眠药,临床常用酒石酸盐。 (2)可选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合,而与 ω2，ω3亲和力差,因此有较强的镇静催眠作用,无 呼吸系统的抑制作用，极少产生耐药性和依赖性。　　　　　　 二、抗癫痫药（antiepleptics） 抗癫痫药的分类 巴比妥类 乙内酰脲类 丁二酰亚胺类 γ-氨基丁酸（GABA）类似物 其他抗癫痫药 异戊巴比妥 巴比妥类药物的性质 1.巴比妥类的弱酸性 巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇相似的互变 异构现象 2.巴比妥类药物的化学稳定性 如苯巴比妥：其钠盐水溶液易水解。 水解速度与温度及pH有关，表现在温度及pH升高，水解加速 3.巴比妥类药物的鉴别-CONHCONHCO-（双缩脲）的特性铜盐反应： 汞盐反应 与Hg(NO3)2试液作用生成白色胶状沉淀，该沉淀溶 于过量的试剂和氨溶液中 银盐反应: 巴比妥类药物与AgNO3/Na2CO3生成一银盐沉淀， 瞬即与巴比妥钠盐形成可溶性络合物，进一步与 AgNO3形成不溶于水的二银盐 作用机制 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传 递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系 统，使大脑皮层兴奋性下降，从而产生镇静 催眠抗惊厥作用。 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物 影响巴比妥类药物活性的是药物的解离常数 （pka）和脂溶性（lgp）。 因药物其以分子形式转运，离子形式起效， 故要求药物有一定的解离度（pka） （2）一定的脂溶性(Lgp)（p=Co/Cw）， 巴比妥类的构效关系 巴比妥类药物的作用时间、起效快慢、体内代谢主要取决于药物的理化性质（pka及Lgp） 而影响药物pka及Lgp主要为C5上取代基 1．C5上二烃基取代必需；且以碳数为4～8时最好 2．X=S或N上以甲基取代，脂溶性增大 巴比妥类药物的合成通法 苯巴比妥的合成 巴比妥类类药