乳腺癌的致病机理要点.pptVIP

乳腺癌的致病机理 相关基因研究 * 乳腺癌是女性健康的一大杀手，全球每年有约50万妇女死于这种癌症。在我国，其人群发病率为23/10万，占全身各种恶性肿瘤的7-10%，每年死于乳腺癌的患者约四万余人[1]。 从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。 1　癌基因 癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。 1　癌基因 1.1　C - erbB2基因　 1.2　C - myc基因 1.3　Ras基因 1.4　Int - 2 基因　 1.5　bcl - 2基因　 1.6　Cyclin D1基因 1.1　C - erbB2基因　 原癌基因C - erbB2又称HER2或HER2/neu ,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EGFR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb - B1 ,erb - B2 ,erb - B3 ,erb- B4。C - erbB2位于人染色体17q21 ,编码一个由1 225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。 C - erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10 %～40 % ,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[ 1 ]等通过应用免疫组织化学S - P法对109例乳腺癌c - erbB - 2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c - erbB - 2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性( P 0105) , 与乳腺癌的预后关系密切。 1.2　C - myc基因　 C - myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24 ,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30 % ,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。John L1Cleve2land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c - Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[ 2 ] 1.3　Ras基因 　 ras 基因家族包括H - ras、K - ras和N - ras ,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H - ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras 基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras 基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras 蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras 蛋白含188 - 189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H - ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[ 3 ] 。乳腺癌伴有ras 基因突变者转移率高,预后不良。 1.4　Int - 2 基因　 Int - 2 基因定位于人染色体11q13 ,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int - 2 基因扩增率在乳腺癌中为4 %～23 %。Int - 2 基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[ 4 ] 1.5　bcl - 2基因　 肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡即细胞的程序性死亡密切相关。抗细胞调亡基因bcl - 2 ,是一种与细胞调亡过程有关的重要的癌基因,由Tsujimoto等于1984年首先从滤泡性B细胞淋巴瘤中分离出来。该基因定位于人染