2014ASCO免疫治疗进展解读.ppt

MK-3475（anti-PD1）在经治的NSCLC 临床疗效和安全性（#8020） 既往的研究： 一项入组38例的I期临床研究证实，MK-3475治疗二线化疗过的晚期 NSCLC，10mg/kg(Q3W)的ORR为24%（irRC）,21%（RECIST v1.1） 另一项最近的研究显示肿瘤组织PD-L1高表达与MK-3475疗效显著相关。 从2013年2月至2013年10月，共入组217例患者 PD-L1+且至少接受过1种含铂双药化疗的患者随机接受MK-3475 10mg/kg Q2W（n=58）或Q3W(n=86)。 33例PD-L1+且至少接受过2种含铂双药化疗的患者接受MK-3475 10mg/kg Q3W(n=33) 40例PD-L1-且至少接受过2种含铂双药化疗的患者接受MK-3475 10mg/kg Q2W(n=40) 研究设计 结果分析 PD-L+患者肿瘤最长径平均缩小比例 PD-L- 患者肿瘤最长径平均缩小比例 PD-L1+患者中两组剂量的ORR、DCR 不良反应 该研究的将进一步拓展，开展2/3期临床研究；同时将进行MK-3475联合化疗或IPILINUMAB(CTAL-4)的临床研究…… 挑战和展望 组织类型与疗效的关系 ----鳞癌 vs 非鳞癌？ 是否应该根据PD-L1的表达状态来指导治疗 -----不同的分析技术 ----- PD-L1阴性的患者仍表现出一定疗效 联合治疗 或仅作后续的/维持治疗？ -----免疫治疗+ 化疗/靶向治疗/放疗？ -----单纯免疫治疗？ 应用时间的长短：1年，2年 or more long? 毒性反应 绝大多数的患者的肿瘤负荷都明显减少，在第18w，10mg+pem/cis组及加Pac/Carb的患者肿瘤负荷减少大于80%；24周的PFS率达到38-71%;中位PFS为21-31W；一年生存率在50-87%；5mg+Pac/Carb组的中位OS尚未得到 * 从这些结果可以看出，Nivolumab单药一线治疗NSCLC获得了较好的疾病缓解率和令人鼓舞的PFS。肿瘤组织PD-L1的表达和客观反应率是相关的。 * 3-4级的不良反应非常低，主要表现在皮疹和肝损害。 * 总体ORR为11%-33%，Nivolumab 3mg/kg+Ipilimumab 1mg/kg组的ORR较高。中位持续时间只在Nivolumab 3mg/kg+Ipilimumab 1mg/kg组得到。SD是总体来讲最好的疗效。 * * 2014 ASCO 肺癌 ——免疫治疗新进展 免疫功能的平衡类似于中医的阴阳学说 Cao XT，Nature 2008 肺癌免疫治疗 CTLA-4通路 Co-stimulatory---inhibitory signals Immune resistance PD 1 通路 B7 Role of CTLA-4 in T cells activation Dendritic Cell CTLA-4 ? Inhibition Cellule dendritique Dendritic Cell Ipilimumab Activation B7 CD28 CTLA-4 48-72h Dendritic Cell + + + - Human MoAb inhibiting cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 研究设计 CP（Pac/Carbo）联合安慰剂 × 6 周期 CP + IPI 同步（2?次?PC?联用安慰剂后?4?次?PC?联用?IPI）直至PD CP + IPI 阶段性应用（4?次?PC?联用?IPI?后2?次?PC?联用安慰剂）直至PD Ipilimumab（IPI）in Lung cancer Lynch, JCO 2012 Ipilimumab in Lung cancer irPFS OS Lynch, JCO 2012 抗PD1 和PD-L1的作用机制 PD1 Axis Blockade in the Clinic (Prior to ASCO ‘14)br /Previously Treated Advanced NSCLC Presented By Scott Gettinger at 2014 ASCO Annual Meeting PD1和PD-L1抑制剂与组织类型 Squamous Carcinoma Adeno-carcinoma Nivolumab (PD-1) 16.7% (9/54) 17.6% (13/74) Nivolumab + platinum d