COPD早期治疗的炎症基础.ppt

-上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 COPD GuidelinesThe Important Thing Is Not to StopQuestioning 演讲内容 COPD病理 COPD免疫 COPD系统炎症 COPD早期干预 COPD病理 COPD：以炎症为核心、多因素构成的疾病 COPD病理 COPD病理 与非吸烟者和健康吸烟者相比 COPD免疫 COPD是自身免疫性疾病吗？ COPD患者气道和肺组织存在T细胞介导的炎症 这种炎症可持续数年，即使患者戒烟数年之久！ 提示 COPD可能是通过吸烟触发的自身免疫性疾病 COPD免疫发病三步曲 吸烟初始反应：先天性免疫反应 T细胞激活和增殖 适应性免疫反应：组织损伤 第一部步曲--危险信号的产生和作用 危险信号（danger signals）的产生：吸烟损伤肺上皮细胞，释放危险信号 肺上皮细胞损伤产物与TLR4和TLR2交联，激活NF-κB，诱导肺上皮细胞产生炎症介质 炎性介质激活肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，分泌溶蛋白酶，并与氧化产物一起，进一步损伤肺组织 第一步曲--病例特征 第一步病人：健康吸烟者和GOLD 1期病人 如果将先天性免疫引起的炎症最小化，大部分吸烟者的疾病将不会进展，第2和第3步的事件也不会发生 第二步曲--T细胞激活和增殖 TLR与配体结合，树突状细胞（DC）成熟 DC表达高水平MHC II和共刺激分子CD80/86 引流淋巴结聚集 将抗原提呈给T细胞 T细胞激活和增殖 第二步曲--T细胞向肺组织聚集 吸烟COPD者 ----CD8+和CD4+T细胞表达组织特异趋化因子CXCR3、 CCR5和CXCR6 ----COPD气道和肺动脉结构细胞CXCR3的配体CXCL10和 CXCL9高表达，表达强度与疾病严重度相关 第二步曲--病例特征 疾病严重度是由DC刺激T细胞的能力决定 ----免疫调控轻度失败：GOLD 1/2期 ----免疫调控严重失败：GOLD 3/4期 第二步曲--图解 第三步曲 CD8+细胞毒T细胞 ----COPD患者大气道、小气道和肺实质最主要细胞 ----肺内CD8+T细胞数目与气流阻塞和肺气肿程度相关 毒性物质 ----穿孔素（perforin）和颗粒酶（granulysin） ----靶细胞凋亡或坏死 发病第三步曲--图解 COPD自身免疫性疾病的证据 三种类型的证据可以将一种人类疾病确定为自身免疫性疾病 ----旁证 ----间接证据 ----直接证据 在COPD，所有三种证据均存在 COPD自身免疫性疾病的证据 旁证 COPD患者肺T细胞和B细胞数量增加 COPD自身免疫性疾病的证据 间接证据 存在针对弹性蛋白循环抗体，COPD患者 CD4+ T细胞与弹性蛋白共培养，可分泌IFN-γ和IL-10，反应程度与肺气肿程度相关 存在针对肺上皮细胞和内皮细胞的IgG自身抗体，其抗原抗体复合物和补体一起沉淀于肺 COPD自身免疫性疾病的证据 直接证据 大鼠注射人类脐静脉内皮细胞，大鼠产生针对人类内皮细胞的抗体，出现肺气肿，并与肺泡细胞凋亡、CD4+ T细胞肺内聚集相关 COPD系统炎症 COPD系统炎症--临床表现 COPD系统炎症与其全身反应和多种并发症相关，包括体重下降、恶液质、骨质疏松、癌症和心血管疾病（如心律失常、中风、心肌梗塞） COPD系统炎症也与外周肌力、运动耐力、工作负荷和6分钟步行距离、健康状态和生命质量的下降相关 COPD系统炎症--发生机制 COPD系统炎症是肺内炎症溢出（spills over），进入循环，作用于其他脏器 COPD系统炎症--炎症效应 CRP：心血管疾病危险性增加 TNF-alpha：肌肉废用和恶液质 TNF-alpha和IL-6：动脉粥样硬化 IL-6：胰岛素抵抗 COPD系统炎症--心血管事件 COPD是心血管疾病的独立危险因素 ----41例轻中度COPD患者，吸入氟替卡松、口服 强的松或安慰剂 ----氟替卡松降低CRP 50%，强的松63% ----氟替卡松撤离增加CRP 71% COPD系统炎症--肺癌 炎症过程共同参与COPD和肺癌发病机制 Pari