乌司他丁用于脓毒症.ppt

乌司他丁是从健康男性尿液中提取的完整的乌司他丁。图示是乌司他丁分子结构 临床上大家很熟悉的抑肽酶，是最先发现具有Kunitz结构的蛋白质。后来又陆续发现很多同源蛋白质都具有类似的结构，因此统一称为Kunitz蛋白酶抑制剂。抑肽酶是从牛肺中提取的，容易引起过敏反应，后来因为可能与肾毒性相关而被停用。乌司他丁无免疫原性，安全性更高。 乌司他丁有两个Kunitz结构域，存在多种酶结合位点。 乌司他丁不只是蛋白酶抑制剂，它还有两条糖链，具有膜稳定作用。 乌司他丁独特的结构决定了独特的抑酶抗炎功效。 ITUTIP001 * 乌司他丁作为水解酶抑制剂，具有广谱和高效的特点；其中，乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点， 能同时独立抑制多种酶的活性， 如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等。这体现了UTI广谱的特点。一分子乌司他丁能水解4分子胰蛋白酶，体现UTI的抑酶作用具有高效性。 * 巨噬细胞在刺激因子作用下，细胞外钙离子内流，引起细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，从而激活核转录因子NF-kB及早期生长反应因子-1（Egr-1），产生大量初始炎症介质TNF-a和IL-1B。 乌司他丁具有独特的硫酸软骨素糖链，可与钙离子广泛螯合，抑制钙离子内流，从而阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1?的产生；也可以结合细胞，稳定细胞膜，稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害。 * * * 这是发表在Biologicals上的文献，我们看到鼠腹腔注射酵母多糖MODS模型后： 1) 血清TNF-a和 sICAM-1显著增加 2) 肝肾功能异常 3) 肝、肾、肺器官病理学改变 4) 肝、肾、肺 TLR4 mRNA 明显增加 而经过乌司他丁治疗，结果 1、显著降低酵母多糖诱导的血清TNF-a 和 sICAM-1升高及器官组织 TLR mRNA。 2、有效削弱多糖诱导的生化和组织学异常的发展。 3、成功降低 MODS相关的死亡。 该文献结论：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗MODS作用。 酵母多糖诱导小鼠的肺、肝、肾组织明显受损，肺间质和毛细血管旁大量炎性细胞聚集，支气管甚至肺泡红细胞浸润。肝细胞萎缩、变性、凋亡。 肾小管上皮细胞水肿、凋亡，肾间质大量炎性细胞浸润。UTI治疗组组织损伤程度减轻，炎性反应减少。 结论：UTI治疗可以遏制MODS的发展，减少病死率。该作用可能部分通过下调TLR4受体表达，抑制细胞粘附因子和炎症介质来实现的。 * 在这个研究中，我们看到，治疗后，患者总淋巴细胞数增加、CD4+ 细胞比例均增加，尤其是CD4+／CD8+ 比值和CD3+/HLA—DR 比值均升高，表明免疫抑制情况得到改善；其中乌司他丁组提升更快，促进免疫功能的效果更明显。 CD4+/CD8+是免疫调节的一项指标，临床常作为治疗效果的一项重要指标。 * 2003-2006年由解放军总院林洪远教授主持一项全国多中心治疗严重脓毒症的RCT研究。21家三甲医院的ICU参与了此研究，共计433份病例被纳入。 我们看到非常满意的疗效：28天和90天的死亡率都明显下降。而APACHEII评分和Marshall评分都显著下降。 * 让我们再仔细看看这个结果：无论是28天还是90天的病死率乌司他丁组都比对照组明显降低。其中28天绝对存活率提高了13.2%，而90天更是提高了15%；因此乌司他丁能明显改善严重脓毒症患者的存活率。 * 此实验由方强教授开展，对重症脓毒症患者设置成对照组，UTI 1万单位组和UTI 2万单位组；观察乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价。 * 乌司他丁治疗组与对照组比可以有效降低血清肿瘤坏死因子和血清MDA的浓度，并且高剂量组（2万U/kg）的抑制效果优于低剂量组（1万U/kg）。 MDA——丙二醛。其含量可预示机体内脂质过氧化的水平，可反映细胞损伤的程度。 * 此外，乌司他丁治疗组可以降低APACHE 2的评分及28天的病死率，并且高剂量组的效果优于低剂量组。 * 综上所述，（解说词同上） * 关注脓毒症 乌司他丁-理想的非特异性抗炎药物 ICU严重脓毒症发生率 中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期 Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter doubleblind, randomized controlled trial 8.68% 巴西 德国 中国 27.3% 11% 11.8% 澳大利亚 什么是脓毒症？ 脓毒症是sepsis译名，国内译名有所不同。 脓毒症被定义为“合并感染的全身炎症反应”。 严重创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患者