化学药物质量研究和质量标准的制定分析报告.pptVIP

2009-07-14 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。 一、化学药物质量标准建立的规范化过程 创新药物质量研究基本步骤 质量标准建立的基本过程 质量标准建立的基本过程 确定质量研究的内容 进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度 制订及修订质量标准 药品质量标准的内容 名称 性状 鉴别 检查 含量测定 贮藏 1. 名称 通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。 化学名：根据IUPAC命名原则 （Nomenclature of organic chemistry） 商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。 专利名： 别名、曾用名： 曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料均与日本药典上该品种项下的熔点不一致,有点差别,这几家研究机构均认为是日本药典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果发现仿制药的理化常数与原研或报道的不完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能忽视. 很多时候,性状的研究中忽视了平衡溶解度,及油水分配系数的研究,前者提供了该药物在不同的PH条件下的溶解度,后者是在不同的PH条件下脂溶性和水溶性的情况,这两参数对于体内药物吸收,及体外溶出度的设计都有参考价值,这些参数提供后,也有助于审评专家对该药物有更深的了解. 3. 鉴别 用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。 可选用的方法 ．化学法 官能团鉴别 ．仪器分析法:紫外 液相 红外 鉴别法选择的基本原则1 方法具专属性、灵敏性， 2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验3 尽可能采用药典中收载的方法 制剂的红外鉴别,现在国外药典里该项目比较多见,实际制定标准时,也可以更多的考虑增加该项目,因为红外光谱的专属性很强, 4. 检查 检查项目安全性 热源检查、内毒素试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查 有效性纯度要求 杂质检查 均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力 5. 含量测定 三、质量研究及标准制订中的几个技术问题 质量研究用样品及对照品 关于晶型问题 手性药物的质量研究 有关物质的检查 残留溶剂的检查 溶出度研究的主要内容和要注意的问题 方法转移的问题 1.质量研究用样品及对照品  如果有必要,在性状中应加入晶型的测定 3.手性药物的质量研究 4.有关物质的检查 辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰, 没有紫外吸收的杂质 在测定波长下几乎没有响应的 杂质之间分离不好, 注意0.10%和0.1%的区别 如果某药物日使用量为1.5g,那其鉴定限将不再是0.10%,而是1mg/1.5g=0.067% 可以将其鉴定限定为0.07% 制剂的杂质限度 仿制药的杂质限度:有原研药进行参比,只要杂质个数量及含量未超过参比药品就可以. 报告限是整个有关物质定量的基础,以该浓度为定量限(s/n=10)浓度,用来确定供试品浓度. 有关物质出现问题的一些对策, 分析方法（专属性研究中存在问题） 破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）,降低破坏条件 遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.增加敏感条件测试 辅料产生的杂质干扰.在标准扣除辅料干扰,要注意的是同种辅料不同生产厂家的产品,有时杂质不同.标准中最好直接注明扣除辅料峰,而不要写保留时间XX分钟前为辅料峰 辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰, 一般来说用流动相溶解样品,消除溶剂峰, 溶剂干扰杂质峰最常见又很难处理的现象是,供试品色谱图中溶剂色谱峰明显比自身对照色谱图中的溶剂峰来的高,有时真是没有杂质,就是有这种现象,但如不做验证,往往会被提出补充,这种情况,1)换波长2)可以用柱切换的手段,将该段色谱流出物,切换到另一根色谱拄里,此时,这根色谱柱可以任意改变流动相组成,及比例,来证实是否真有杂质混溶剂峰中3)可以用ELSD或RI检