PRL-3与结直肠癌的研究进展.docVIP

结直肠癌PRL-3生物信号通路研究 摘 要 促肝细胞再生磷酸酶-3(Phosphatase of regenerating liver 3,PRL-3)是现已发现与结直肠癌转移相关的少数特异性表达分子之一，属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族 (protein tyrosine phosphatase，PTP)成员。在应用基因表达系列分析(SAGE)技术分析结直肠癌肝转移基因表达谱时发现，PRL-3基因在大多数结直肠癌的转移标本中的转录水平均明显增加，而该基因在正常结直肠上皮或者非转移性原发结直肠癌中极少表达或不表达。本文从PRL-3与晚期结直肠癌发生发展的关系出发，对 PRL-3在结直肠癌转移中的作用及其机制的研究现状进行综述，并对其作为肿瘤治疗和药物作用靶点的可能性进行展望。 关键词 肝细胞再生磷酸酶-3；癌症转移；结直肠癌 结直肠癌 (colorectal carcinoma，CR)是一种常见、严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤。结直肠癌的致病原因尚不明确，主要有饮食因素，并与癌前疾病及其他疾病有明显的关系。研究表明，亚洲许多国家在近十几年里，结直肠癌的发病率增加了2到4倍，己呈明显上升的趋势[1,2]。结直肠癌死亡率高，主要与其转移有关，临床上有一半以上的结直肠癌患者在行根治性手术前已出现了微转移，它是结直肠癌术后转移和复发的直接原因。 目前，尚未发现一个单独的、负责肿瘤转移的基因。有些基因，如上皮钙粘素(E-eadherin)和组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)基因，其产物有抑制肿瘤转移的作用，可视为转移抑制基因。粘附分子CD44可能与血性播散有关。在结肠癌，变异型CD44(如V6)高表达提示高转移潜能。在结直肠癌转移过程中的不同阶段存在多种基因/蛋白质的改变，它们与细胞的功能调节有关。这些分子大多同时也参与正常细胞功能的调节。在结直肠癌转移过程中特异性表达的基因则数目很少。 PPL-3(Phosphatase of regenerating liver-3，PRL-3)是现已发现与结直肠癌转移相关的少数特异性表达分子之[3]。PRL-3作为肿瘤转移研究中的“魅力”基因受到广泛关注[4-8]。应用基因表达系列分析(SAGE)技术分析结直肠癌肝转移基因表达谱时发现，PRL-3是在18例结直肠癌肝转移标本中唯一持续高表达的基因[3]。研究发现，大多数结直肠癌的转移标本中PRL-3的转录水平均明显增加[3,4]；而该基因在正常结直肠上皮或者非转移性原发结直肠癌中极少表达或不表达。不同的研究小组都分别证实了这一结果[5,6]。 1PRL-3 结构特点及细胞定位 PRL-3 基因位于染色体8q24.3, 相对分子质量为22x103, 是一类相对分子质量最小非典型磷酸酪氨酸蛋白之一[9]。Kozlov等[10]通过核磁共振技术证实,人的PRL-3 二级结构是由一组5个α片层和6个β螺旋层面组成。其中β2(Me 17- Thr22)、β3(Val45-Val48)、β4(Val65-T rp68)、β5(Cys99-Val102)相互平行,而α1(Val10-Ser13)与上述四链反向平行。螺旋的α1(Leu30-Tyr40)、α2(Lys55-Asp61)均同在片层的一侧,余下4个螺旋, 包括α3(Lys79-Glu94)、α4(Ala111-Ser122)、α5(Lys125- Gln135)、α6(Lys144-Tyr152)则在片层的另一侧形成集束。Kim等[11]证实PRL-3的活性位点位于保守的磷酸酶标记序列VHCXXGXXR( 103-110残基)。该序列中的Cys104是该酶的亲核基团, Arg110与之相协作。 Asp72被认为起着广义酸的作用, 位于襻中连接β4 和α3。Zeng等[12] 通过蓝菌素处理发现PRL- 3 聚集在微观中心附近的紧密折叠结构中, 同时通过渥曼青霉素处理后PRL-3重新分布到肿胀的空泡状结构中, PRL-3的这些特征是典型的内涵体蛋白的特征。通过电镜免疫金标记技术发现PRL-3确实与细胞质和内涵体小房相关联。 2PRL-3的生物学功能 根据PRL-3基因和蛋白质的结构特征，它属于一类新近发现的蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员，该家族只有三个成员即PRL-1、PRL-2、及PRL-3。PRLs具有N末端PTP活性位点标签序列Cx5R，因而归属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族。然而这一类家族成员的催化域缺少大多数磷酸酶起催化作用所需的丝氨酸一苏氨酸残基。PRLs拥有单一的催化结构域，其