第三章遗传毒物在体内的生物运转.docVIP

p51 第三章遗传毒物在体内的生物转运 第一节 概 述 在毒理学中，无论外源性和内源性物质或药物，一般都统称为毒物，具有遗传毒性的 (genotoxic agent)。为便于描述，本章将遗传毒物简称为毒物。毒物的 原则，即剂量一反应关系。事实上决定作用的不是接触的剂量，而是毒物在作用点，即靶 器官(target organ)、靶组织或靶部位的化学物浓度决定其毒性。无论毒物是外源性或内 剂量不同毒物可导致特定靶器官中的浓度有很大差别。这种差别决定于各毒物进入机体 至排出体外的过程不同，也即毒物处置(disposiaon)的不同。处置包括毒物的吸收、分布、 中的浓度和毒性。例如：①毒物的吸收率或吸收速度很低，则毒物在潜在的作用部位永远 不会达到足够高的浓度而引起毒性作用；②某毒物可能主要分布在一种组织中，而它不是 靶器官，则可降低其毒性；③毒物的生物转化可导致产生毒性较低或毒性较高的代谢产 物，其形成的速率也有快慢，因此在靶部位的浓度和后果也不同；④从体内快速消除的毒 物，则它在靶器官中的浓度和毒性都较低。而且，上述这些过程是相互关联的，互相影响 的。例如：某毒物的排出速率，很大程度上取决于它在体内的分布和(或)生物转化，如果 慢，所以从体内消除可能是慢的。有些脂溶性毒物一般非常不易被生物转化。它们排泄 速率取决于生物转化为水溶性代谢产物或毒物原形经肠道排泄的速率。由上述可知，毒 物的处置对决定它们在体内的浓度和毒性是十分重要的。 定量测定毒物的吸收、分布、生物转化和排泄的时间过程称为毒代动力学(toxicoki． netics)，它常用数学模式描述毒物处置的全部或部分过程。根据数学模式进行计算，就可 等，用以定量描述毒物处置的特征，它们在评定毒物毒性时是非常重要的。根据毒代动力 学的种属差异，以及关于毒物在某种属动物体内的特殊处置途径，毒理学就可预测某毒物 在人体内的处置和毒性[1]。 环境中含有大量毒物，皮肤、肺和胃肠道是阻挡这些毒物进入机体的主要屏障。但这 障之一吸收至血流进而分布至全身，包括受损部位，后者常称为靶器官或靶组织。一种毒 物可能有一个或数个靶器官，而几种毒物可能有相同的一个或数个靶器官。显然，毒物对 某器官发生直接毒作用，则必须到达该器官，但是毒物的间接毒作用可以发生在远隔部 位。例如影响维生素吸收的毒物，络合一种或数种微量元素的毒物，消耗体内自由基清除 剂的毒物等，均可对远隔部位产生间接毒作用。除了毒物浓度以外，还有些因素影响器官 p52 对毒物的易感性。因此，不一定毒物浓度最高的器官或组织就是毒作用部位。例如有机 氯杀虫剂在体内脂肪中浓度最高，但对脂肪组织至今未发现有毒作用，故脂肪组织只是它 们的贮存库。毒物在其处置过程中均可同时对有关器官和组织发生有害作用。 毒物通过生物转化、排出和贮存于体内不同部位而从全身血循环中去除。上述各过 用，肺对挥发性物质的消除起重要作用，胆汁则对重金属的排出有重要意义。肝是毒物的 主要生物转化器官，血浆、肾、肺和胃肠道等器官或组织中的酶也有生物转化的功能。生 物转化是毒物经肾排出的前提，因为大多数毒物是脂溶性的，经肾小球滤过后在肾小管中 会被重吸收，而经生物转化形成水溶性代谢产物可经肾或胆汁排出。 本章将就毒物的吸收、分布和排出作概要介绍,2]，有关毒代动力学请参考普通毒理 第二节细胞膜与毒物转运 环境中毒物进入机体通常要通过皮肤、呼吸道和胃肠道屏障，再经毛细管内皮到达血 过细胞膜。细胞膜又称质膜，各类细胞的细胞膜结构基本相似，细胞质中的细胞器如线粒 体、溶酶体、内质网结构和高尔基氏体等都呈膜的结构，这些膜统称生物膜。这些膜对维 持细胞生命的代谢和调节以及毒物的转运和效应都起重要的作用。膜的厚度为7．5～ lOnm。膜的外表可有一层大包膜，由糖脂类和糖蛋白组成，是亲水的部位，可与细胞外液 外、中、内三层组成。外层和内层均为散在的单层蛋白质分子，这些蛋白质又称之为周边 蛋白，中间为双层脂质分子结构，一些小球状的蛋白质分子镶嵌于脂质分子的夹层之中， 称之为整合蛋白。周边蛋白中有些具有收缩作用的动作蛋白，与细胞的吞噬作用和胞饮 作用有关。 动物，包括人的细胞膜的结构模式是相似的，但组成的蛋白质和脂质分子的种类可大 能简单的细胞则其蛋白质种类和数量较少。此外，构成生物膜物质的功能发挥是互为依 存的，例如某些膜上酶蛋白只有存在于脂质双层结构中才具有催化活性。 细胞膜通常被认为具有极性和非极性两部分，这与 蛋白质常为双极性质，即由极性和非极性两类氨基酸所组成。其非极性氨基酸埋人于双 层脂质的脂肪酸尾端部位形成了膜的非极性部分。蛋白质的极性氨基酸裸露在膜表面， 形成了膜的极性部分。除了此外层蛋白质是一