重症肌无力北京大学第一医院神经内科高枫要点分析.pptVIP

神经肌肉接头(NMJ) 神经与肌肉连接间的化学突触，将冲动从神经末梢传递到肌肉。 能用乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)染色显示 Myasthenia Gravis(MG) my: muscle asthenia: weakness gravis: severe 免疫异常导致骨骼肌NMJ的AChR减少伴神经肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。 历史和发病机制（1） 1672年 Willis 首次描述一位有构音障碍的妇女 1877年 Wilks 延髓不受累，区别于其它类型球麻痹 1878年 Erb 无解剖病变的球麻痹 1893年 Goldflam 肌疲劳现象是主要临床特点 称为 Erb-Goldflam syndrome 1895年 Jolly 重复刺激运动神经产生肌疲劳－肌无力反应 命名为 myasthenia gravis 应用毒扁豆碱治疗 历史和发病机制（2） 1901年 Laquer 和 Weigert 与胸腺瘤有关 1960年 Simpson 青年女性多，新生儿有暂时性MG， 提出：和自身免疫相关。 1973年 Patrick和Lindstrom 电鳗的电器官免疫家兔产生肌无力。(Science, 1973, 180: 871) 1973年 Fambrough等证实 后膜 AChR数量明显减少。 1973－87年 Engle等建立了动物模型 历史和发病机制（3） 2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体，提示：MG可由非AChR的其他抗原所致 自身抗体导致 NMJ 突触后膜的 AChR 破坏，造成 NMJ 的信息传递障碍，导致肌无力的发生 抗AChR抗体产生的原因：不清 病毒感染：分子模拟 遗传因素： 和某类HLA亚型相关， 病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。 抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常 约90%患者并发胸腺异常； 胸腺切除有效； 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型 胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性 胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周后启动体液免疫 乙酰胆碱受体 acetylcholine recepter, AChR 神经递质介导的离子通道受体 筒状结构的阳离子（Ca2+ ，K+ 等）通道 5个同源亚基 异聚体跨膜蛋白，胞外区、跨膜区、胞内区 亚类：胎儿型 ?2???； 成人型 ?2??? 乙酰胆碱受体 Ach结合位点：两个，?与?和?与?之间 主要免疫区（MIR）：?亚基的aa66 -76 ?－bungarotoxin（银环蛇毒素）：特异且不可逆与AChR结合 AChR 抗体致病的可能机制 竞争性阻断ACh与AChR的结合 加速AChR 降解(快2－3倍） 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。 AChR数?和AChR抗体的竞争?终板电位波幅不足?不能产生动作电位? 终板处传递阻断； 许多终板处传递阻断? 肌肉收缩力?。 眼外肌最易受累 连续活动最多，运动单位有最少AChR。80％为单神经支配（SIFs），其余20％为特有的多神经支配肌纤维(MIFs)。 SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz（骨骼肌仅为5Hz-150Hz），产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距，致安全系数（SF，神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作电位的差值）降低，易疲劳。 MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。 除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。T 细胞对ε的应答非常弱，对γ应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε型的，不能单用胚胎型来解释其易患性。约 50% 眼肌型患者血AChR-Ab阴性，但其AChR数可减少80%。 抗AChR抗体阴性的重症肌无力seronegative MG , SNMG 15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似；对免疫抑制剂治疗亦敏感；给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 亦能复制出MG 模型。 其他抗体介导的免疫病 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。 抗肌肉特异性肌酶抗体 MuSKab 40-70%的SNMG 患者血清中可检测到MuSKab 肌联蛋白（