新型ESA研究进展交稿要点分析.pptVIP

新型ESA研究进展 上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科 倪兆慧 13-6-27北京讲课交稿 ESAs的发展历史 美国、英国分别在1989、1990年开始使用rhu-EPO治疗慢性肾脏病贫血 使多数患者免于接受输血治疗 纠正贫血使生活质量，总体幸福感及生理状况显著改善 第一代ESA半衰期较短，通常需每周2或3次给药，存在问题：使用不便 （tiw） 2001年第二代长效EPO类似物达贝泊汀α上市，其半衰期较长，为rhEPO的3倍以上，可每1-2周给药一次，较第一代ESA药物使用更为方便，疗效与第一代ESA相似 2007年聚乙二醇促红细胞生成素β也在美国以外国家上市，一种持续性促红细胞生成素受体激活剂（CERA），MIRCERA与EPO受体的相互作用具有亲合力较低、结合较慢、分解略快的特点，可每2－4周给药一次。平均每月注射一次CERA维持HB平均浓度的效力相当于平均每周注射1-3次rhEPO的疗效 存在问题 使用便利性 敏感性 纯红再障 ? 新型ESAs 需通过与EPO及其受体的相互作用起效 促红细胞生成素拟肽- Peginesatide（III期临床研究） HIF（hypoxia inducible factor）稳定剂（II期临床研究） EPO基因治疗药物（II期临床研究） 完全不同的新作用机制 铁调素调控剂 （hepcidin modulation）（动物研究） GATA-2（GATA结合蛋白2）抑制剂 （动物研究） 红细胞生成素拟肽：Peginesatide Peginesatide 人工合成模拟EPO的二聚体肽，结构与EPO分子完全不同，但其生物活性和功能特性与天然EPO相似，可激活EPO受体刺激RBC生成，在体内的代谢产物稳定性增加 研究证实，Peginesatide可刺激大鼠和短尾猴红系集落生长，网织红计数和RBC比容升高 与EPO无结构同源性，抗EPO抗体与其无交叉反应，大鼠模型研究发现Peginesatide可改善抗体介导纯红再障 III期临床研究 ，可使网织红和RBC比容上升 Iain C. Macdougall, BSc, Am J Kidney Dis. 2012 Mar;59(3):444-51 TRANSPLANTATION VOLUME 95, NUMBER 2, JANUARY 27, 2013 Once-Monthly Pegylated Epoetin Beta Versus Darbepoetin Alfa Every Two Weeks in Renal Transplant Recipients: A Randomized Trial 应用前景 相较于制备目前现有ESAs的复杂生物技术方法（细胞培养和基因工程技术），Peginesatide的生产过程简便易行，仅需合成肽化学技术 制备更为价廉快捷 日前美国FDA已批准Peginesatide上市，运用于治疗透析患者肾性贫血 注意CVD风险 缺氧诱导因子（HIF）稳定剂 一类2-酮戊二酸类似物，能防止HIF降解，促进EPO基因表达 在不给予外源性ESA治疗时，HIF稳定剂可以增加体内EPO浓度 可口服 ，有望在将来成为非注射贫血治疗方法 最早开始研究的HIF稳定剂（FG-2116）由Fibrogen公司研制 FG-2216摄入后使HIF稳定，促进EPO基因表达上调，增加EPO的合成 HIF稳定剂治疗贫血特点 具有口服活性，有望在将来成为非注射贫血治疗方法 可调节RBC生成过程中除EPO基因外其他一些基因的表达，如EPO受体，转铁蛋白，转铁蛋白受体，膜铁转运蛋白和二价金属转运体1，增加铁的利用率 也可通过减少铁调素的产生纠正贫血，可能对急慢性炎症引起的传统ESA抵抗患者有效 HIF稳定剂使EPO水平升高并高于某一固定阈值，可能比注射非常高浓度的EPO更安全有效 FG-4592 第二代HIF稳定剂 由Fibrogen公司研发 目前正在进行II期临床研究 研究者于2010-11在ASN中报告了初步研究结果： FG-4592明显升高CKD患者的红细胞比容，降低患者血清铁调素浓度 HIF稳定剂潜在副作用 抑制HIF脯氨酸羟化有副作用 对FG-2216II期临床研究中，一名患者发生了与短期服用HIF稳定剂相关的致命性肝坏死，其他患者有异常的肝酶升高，因此FDA暂停了本项临床研究，此后再未进行过该药物的临床研究 抑制HIF脯氨酸羟化在引起EPO基因表达上调的同时，也可引起上百种缺氧敏感性基因表达上调，如葡萄糖调节相关基因，血管形成基因等 HIF稳定剂可使血管内皮生长因子（VEGF）表达上调，而VEGF可能会促进肿瘤生长，导致增生性糖尿病视网膜病变 临床运用仍有待进一步仔细评估 铁调素调控剂（hep