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Sexual determination differentiation 苟克勉 Sexual determination differentiation 性器官（生殖细胞与体细胞） 副性器官 生殖系统发育时的双向性及性别畸形 小鼠XX和XY生殖腺双向分化通路的分子基础 10.5-11.5 dpc时, 数种因子(Sf1, Wt1, Lhx9, M33, Emx2, Igf1r/Ir/Irr)参与生殖腺双潜能细胞的增殖和防止细胞凋亡的生化过程; 唯一知道的与12.5 dpc早期卵巢发育有关的两个因子是Wnt4和Fst. 10.5-12.5 dpc期间, GATA4/FOG2 and WT1+KTS因子与XY生殖腺中Sry基因的激活有关, Sry蛋白通过调控Sox9, Fgf9和Dax1因子, 实现生殖腺向雄性方向发育, 诱导体细胞向Sertoli细胞定向分化, 随后在Pdgfra, Dhh, Arx因子的…… Location of SRY on Y chromosome Sry gene 原始生殖腺向睾丸方向分化的时间明显早于向卵巢分化的时间, 由此预测, 雄性发育方向的启动是一个主动性的过程, 在开始卵巢发育之前, 雄性发育信号主导着双重潜能的生殖腺细胞向睾丸方向分化. 雌性小鼠在交配后10.5 dpc, 能够检测到胎儿生殖腺中Sry基因的表达；原位杂交显示，11.5 dpc阶段的Sry基因转录只局限在生殖嵴部位，邻近的中肾组织没有转录。11.5-12.5 dpc期间，未分化生殖腺获得雌或雄性特征(sexual dimorphic characteristics)。在12.0-12.5 dpc时, 也就是在Sry开始表达36 h后, 作为睾丸分化的形态学标志的睾索(testis-cord)开始形成. Sry gene Sry在生殖腺体细胞中的表达, 启动了雄性支持细胞(Sertoli cells)的分化过程, Sertoli细胞是睾丸体细胞中的一种主要类型, 是睾丸后期分化必须的. Sertoli细胞的极化(polarize)、在生殖细胞周围聚集以及再组织过程, 将生殖腺分割成下面两个部分：由Sertoli细胞和生殖细胞组成的管状睾索部分(tubular testis cords)和睾索间隙部分(interstitial space). 生精小管的管周收缩细胞(peritubular myoid cells)包围Sertoli细胞后, 一起沉积到管状系统边缘的基底层. 睾丸的其他间质细胞, 有分泌类固醇激素的Leydig细胞、成纤维细胞和XY生殖腺典型的脉管系统 Differentiation of external genitalia * Developmental Biology Male reproductive organs 输精管 附睾 前列腺 精囊腺 尿管 睾丸 Sertoli cell 生殖细胞 Leydig cell 曲细精管在胚胎发育期称为睾索 卵巢切片图 卵丘细胞 黄体细胞 颗粒细胞 间质细胞 左：Y特异基因，右：X 同源基因. 黄色为广泛表达基因；蓝色为testis-specific genes； tooth-bud-specific genes in green, and brain-specific genes in red. Genetic map of the non-recombining region of the human Y chromosome SRY是通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。它是一种编码223 aa的转录因子，含有HMG DNA结合区。 转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。 Sry对睾丸发育的影响的实验证据 XY XX Sry的直接作用模型： Sry直接诱导雄性生殖嵴特异性基因的表达。 Sry的间接作用模型：Sry诱导生殖嵴细胞合成某种因子→中肾细胞进入生殖嵴→诱导生殖嵴表皮细胞转变为睾丸支柱细胞、并表达雄性特异性基因。 Y WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。 在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。 Sry可能抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。 一些相关的常染色体基因 一些相关的常染色体基因 SF1(steroidogenic factor 1)：为含HMG DNA结合区的转录因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。SF1