神经毒剂的作用机理-资料.pptVIP

有机磷化合物的结构与其对AChE的抑制作用有关。 含P=S键。在离体情况下不能抑制AChE或抑制作用很低，但在活体情况下，P=S转化为P=O后，则对AChE抑制可增强几百倍，甚至几千倍。例如，对硫磷转化为对氧磷后对AChE的抑制作用增强10000倍以上。 2、OP杀虫剂对AChE抑制作用 苯基磷酸酯的间位引入取代基，如甲基对硫磷苯环的间位引入甲基称为杀螟硫磷，毒性1/180，杀虫活性相当。原因：大大地增强了对家蝇AChE的抑制作用，而降低了对哺乳动物AChE活性。原因：昆虫，AChE的阴离子部位与酯动部位之间的距离位0.5－0.55nm，而在哺乳动物0.43－0.47nm，苯环间位烷基与磷原子的距离为0.52－0.62nm，因而间位烷基能很好地附着于昆虫的阴离子部位，使酯与其的亲和力增强，促进酶－抑制剂复合物的形成；而哺乳动物AChE却因为距离匹配性差而不利于酶－抑制剂复合物的形成，亲和力就不强。这就是这类化合物具有选择毒性的原因所在。 另外，有机磷的手性对AChE的抑制作用也有影响。 2、OP杀虫剂对AChE抑制作用 1. 抑制神经细胞的生长发育： AChE的催化作用能增强神经轴突的生长，因而，在AChE活性被有机磷杀虫剂抑制后，即使未致死亡，机体神经细胞的生长发育也受到阻碍。毒死蜱可以抑制PC12细胞的有丝分裂和轴突的长出，抑制神经细胞DNA的合成，在远低于使AChE活性抑制所需要的浓度时即可引起与脑发育有关的分子----磷酸化的Ca2+ ／cAMP介导的反应元件结合蛋白(CREB)的活性增加。可见，有机磷杀虫剂不仅具有胆碱能毒性，还具有非胆碱能毒性作用。 有机磷杀虫剂的其他作用机理： 有机磷杀虫剂的其他作用机理： 2. 抑制乙酰胆碱受体：乐果可以增强肌细胞膜上的nAChR的表达。它可通过结合到非竞争性位点改变该受体的构型或是直接阻断nAChR通道而抑制其功能。 3. 影响神经突触的ACh的释放：毒死蜱可以作用于突触膜上的自主型nAChR，抑制这些自主受体的功能，从而影响ACh的释放。 此外，有机磷杀虫剂还对大脑突触体的钙离子通道功能有抑制作用，例如：甲胺磷(methamidophos)可以使脑突触体钙摄取减少，说明甲胺磷影响了膜上的电压敏感型钙离子通道。 图8 灭多威对家蝇和粘虫的致毒症状 A 昏迷，示翅、足异常；B 兴奋；C 痉挛；D 、E 昏迷；F 死亡；G 对照 A B C D E F G 3、氨基甲酸酯类对乙酰胆碱酯酶的抑制作用 图9 呋喃丹对粘虫的致毒症状 A 痉挛；B 昏迷；C 死亡；D 对照 图10 丁硫克百威对家蝇的致毒症状 A 痉挛；B 昏迷； A B C D A B 致毒症状主要分为兴奋、痉挛、昏迷和死亡四个阶段。各阶段的症状特点和有机磷杀虫药剂的几乎相同，即：在兴奋期，主要症状为试虫的运动速度加快、运动强度明显增强；痉挛期的主要特点是试虫的触角、口器、足、翅等器官颤抖、抽搐，反吐胃液，排泄异常，甚至会拉出直肠，或生殖器外伸，难以缩回；昏迷期的特点为试虫静卧不动，但对机械刺激有反应；死亡试虫的体壁干燥，体躯皱缩，体长仅为对照的一半。 和有机磷类的区别主要表现在：氨基甲酸酯类药剂的作用速度快，处理后很快兴奋，且兴奋强度高，而有机磷类作用速度慢，处理后有一明显的安静期，兴奋强度弱。 与OP差异： ①K3比乙酰化酶水解慢，但是比磷酰化酶水解快得多。乙酰化酶的复活半衰期只有0.1ms左右，氨基甲酰化酶为几分钟到数小时，而磷酰化酶为几小时到几十天，甚至永不复活。 ②无老化 ③治疗，阿托品效好，酶复活剂（2-PAM、4-PAM、双复磷 ）无效 3、氨基甲酸酯类对乙酰胆碱酯酶的抑制作用 总之： 二者均是AChE的不正常底物，为酯动部位抑制剂（有时也称为酸转移抑制剂）。有机磷或氨基甲酸酯与AChE丝氨酸的羟基结合，使AChE磷酰化或氨基甲酰化，即被抑制，去磷酰化需要几个月的时间，而去氨基甲酰化也需要几个小时左右，但是去乙酰化只要几分之一毫秒。这样导致突触部位积累大量的乙酰胆碱，突触后膜的乙酰胆碱受体不断地被激活，突触后神经纤维长期处于兴奋状态，中毒试虫就表现出兴奋状态。但是过量的乙酰胆碱又可造成去极化阻断，从而抑制了神经传导，使昆虫在中毒后期逐渐地失去活动能力，昏迷死亡。另外，神经传导的阻断必然会影响到整个生理生化过程的失调与破坏。 各种有机磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的不同，这决定于有机磷及氨基甲酸酯的化学特性，如磷原子的亲电子性等；还决定于酶的特性，AChE具有多种不同的结合部位，各种有机磷和氨基甲酸酯对他们的结合能力不同，也就影响其催化作用；与AChE的异构部位的变化也有关，某些化合