癌基因肿瘤抑制基因与生长因子解读.pptVIP

为什么Rb基因缺失后细胞会出现异常增殖？ 为什么说TP53基因是人类基因组的卫士？ 五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点 在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大； 在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。 结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌。 （一）细胞癌变的多基因协同 从基因角度认识结肠癌的发生和发展 （二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键 癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期 细胞周期调控体现在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面，后者的失控与肿瘤发生发展的关系最为密切。细胞周期监测机制由DNA损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制等构成。 癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡 细胞除了生长、增生和分化等现象之外，还存在细胞死亡现象，即程序性细胞死亡或凋亡。有些肿瘤抑制基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡，而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。 促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 生长因子Growth factors 第三节 生长因子(growth factor) 一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，具有调节细胞生长与分化的作用。 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine) 作用模式 ： 一、生长因子的分类和功能 （一）生长因子的分类 生长因子名称 组织来源 功能 表皮生长因子（EGF） 唾液腺、巨噬细胞、血小板等 促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖 肝细胞生长因子（HGF） 间质细胞 促进细胞分化和细胞迁移 促红细胞生成素（EPO） 肾 调节成红细胞的发育 类胰岛素生长因子（IGF） 血清 促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用 神经生长因子（NGF） 颌下腺含量高 营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化 血小板源生长因子（PDGF） 血小板、平滑肌细胞 促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成 转化生长因子α（TGF-?） 肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞 作用类似于EGF，促进细胞恶性转化 转化生长因子β（TGF-β） 肾、血小板 对某些细胞起促进和抑制双向作用 血管内皮生长因子（VEGF） 低氧应激细胞 促进血管内皮增殖和新生血管分化 （二）生长因子的功能 生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。但是有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。 同一生长因子对不同细胞的作用有所不同 一种细胞也可受不同生长因子调节 具有负调节作用的生长因子比较少，人们通常把这种负调节因子（negative growth factor）称为细胞生长抑制因子。 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 - 受体复合物，活化相关基因 二、生长因子作用机制 肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。 三、生长因子与疾病 （一）生长因子与肿瘤 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。 2. 动脉粥样硬化：PDGF过量产生 ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。 （二）生长因子与心血管疾病 3. 心肌肥厚： 1. 原发性高血压： 原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。 四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展 约60%的黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。 （一）BRAF 例如： HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。 在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。 （二）HER2 例如： 慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有BCR-ABL融合基因的产生，在一些急性淋巴