11-12 药物不良反应与药源性疾病(4,)要点.ppt

药物不良反应与药源性疾病 汪晖（武汉大学基础医学院药理学系） 遗传药理学及临床合理用药药物相互作用药物不良反应与药源性疾病 1、定义： 药物不良反应：凡不符合用药目的，并给患者带来不适或痛苦的反应。 药源性疾病：药物引起人体结构或功能损害，伴有系列临床症状出现，是药物不良反应的严重结果。2、分类： A 型反应：与药物剂量有关。 B 型反应：与药物剂量无关，与遗传有关。 A型和B型药源性反应特点 A型反应 B型反应反应性质 定量 定性可预见性 可 无发生率 高 低死亡率 低 高肝或肾功能障碍 毒性增加 不影响预防 调整剂量 避免用药治疗 调整剂量 停止用药 (一) 药物因素1、药物不良反应 有毒性作用、停药反应、依赖性、变态反应、特异质反应、致癌、致突变和致畸作用。 2、联合用药与药物相互作用(1) 定义 联合用药：多种药物联合应用。 药物相互作用： 广义是指联合用药时疗效或毒性的变化。 狭义是指联合用药时疗效降低或毒性增加。 (2) 药物相互作用的发生机制 ① 药剂学药物相互作用 或体外药物相互作用、配伍禁忌 庆大霉素与羧苄西林 过酸药与过碱药 盐酸氯丙嗪与异戊巴比妥钠 ② 药动学药物相互作用 由肾小管主动分泌排泄的常用药物 弱酸性药物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 弱碱性药物有： 阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。 ③ 药效学药物相互作用 协同作用 相加作用：AB = A+B 阿司匹林 + 醋氨酚  增强作用：AB A+B 麦角胺 + 咖啡因 拮抗作用： AB A+B 维生素K + 双香豆素 (二) 遗传因素(先天性因素)1、遗传因素对药动学的影响 药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄各环节都可能受遗传因素影响而有差异。 例如幼年型恶性贫血、遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷、乙酰化多态性、CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗、过氧化氢酶缺陷、司可林窒息、有机阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。 2、遗传因素对药效学的影响 遗传因素也可使药物的靶组织(细胞)结构或功能发生变异。 例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷、香豆素耐受性、恶性高热、?1肾上腺素受体基因多态性、血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性。 (三) 获得性因素(后天性因素)1、肝疾患 大多数药物代谢减少，生物利用度增加 肝病致合成功能降低 肝硬化腹水，水电解质失衡2、肾疾患 排泄功能降低 尿蛋白排泄增加 (四) 生理因素 1、年龄 新生儿、老年人 2、性别 男性代谢能力高于女性 3、妊娠 胎儿：胎盘的非屏障作用、代谢能力弱 (一) 主要诊断依据1、是否以前有该药结论性报告2、与所用药物的时序性、撤药试验、激惹现象 3、排除干扰因素4、安慰剂试验表现阴性5、以前是否有类似用药史 (二) 处理原则1、停药2、严重时对症治疗，如选用特异性拮抗药3、避免再次用药 1、药物不良反应和药源性疾病监测的重要性 是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。 重要实例：(1) 反应停事件 (2) 氯氮平 (3) 替马沙星 表2. 自反应停事件后发现的重要药物不良反应不良反应 药物 发现方法眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔 自发呈报血栓栓塞 口服避孕药 病例对照研究肾病 解热镇痛药 自发呈报乳酸酸中毒 苯乙双胍 列队研究哮喘引起的死亡 拟交感气雾剂 病例对照研究亚急性脊髓视神经病 氯碘羟喹 自发呈报女儿发生阴道癌 己烯雌酚 病例对照研究再生障碍性贫血 氯霉素 自发呈报 黄疸 氟烷 自发呈报腹膜后纤维变性 美西麦角 列队研究 2、监测方法① 列队研究 回顾性研究：将一特定反应按是否用药分组，比较差异。 前瞻性研究：预先设定用药、不用药组，定向有目的随访，资料搜集全。