单基因病()解读.ppt

11单基因遗传病（二） Single gene disorders 单基因遗传病——先天性代谢缺陷 前言 先天性代谢缺陷的共同规律 糖代谢疾病 氨基酸代谢疾病 核酸代谢疾病 前言 先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。 先天性代谢缺陷的共同规律  酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷 先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 …… 糖代谢障碍 半乳糖血症（galactosemia） 遗传学 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。 发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。 临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。 诊断 实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量 预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。 蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症） 遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。 发病机制 G6PD 6-p-glucose GSH 临床表现 糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD） 遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。 Ⅰ型糖原贮积症： 发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。 临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。 Ⅱ型糖原贮积症： 发病机制 基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。 临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。 粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS） 发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。 临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。 氨基酸代谢障碍 苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU） 遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约为1/16500。 发病机制 PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。 临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。 诊断 临床表现 新生儿筛查 尿三氯化铁试验 血氨基酸分析 酶学分析 DNA分析 治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低