基因检测指导华法林剂量详解.pptVIP

CYP2C9/VKORC1基因检测指导华法林剂量 个体化用药需要考虑遗传因素 基因是药物个体化差异最基础甚至最重要的因素 遗传和环境因素对药物和疾病的影响 口服40mg奥美拉唑后血药浓度变化，不同基因型相差近9倍： CYP2C19 *2/*2型： AUC=5.3±2.2 CYP2C19 *1/*2型： AUC=1.1±0.6 CYP2C19 *1/*1型： AUC=0.6±0.3 FDA在100多种药物说明书中给予基因信息提示 /Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm FDA已批准多款个体化用药基因检测产品 产品名称 临床用途 FDA 批准时间 申报企业 采用技术 P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒 30种药物的剂量指导 2005-01 Roche 基因芯片 UGT1A1基因型检测试剂盒 “依利替康”的适用人群 2005-08 Third Wave Invader 细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒 指导个体化抗凝治疗 2007-09 Nanosphere 基因芯片 CYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒 指导长效抗凝药物华发林的使用剂量 2007-09 Nanosphere 基因芯片 2008-01 Autogenomics 基因芯片 2008-04 PARAGONDX 基因芯片 2008-07 OSMETECH 电传感器 国内已有个体化用药基因检测产品获批 产品名称 国食药监械（准）字 1 CYP2C19基因检测试剂盒 （DNA微阵列法） 2009第3400723号 2 ALDH2基因检测试剂盒 （DNA微阵列法） 2010第3400615号 3 CYP2C9和VKORC1基因多态性检测试剂盒（PCR-芯片杂交法） 2012第3401328号 4 MTHFR基因多态性检测试剂盒 （PCR-芯片杂交法） 2012第3401329号 CYP2C9\VKORC1基因检测的意义 华法林 第一节 华法林的发现与应用 1920年，美国北部和加拿大牧场的牛群，发生无法解释的严重出血，甚至直至死亡的情况。 1921年，加拿大一位兽医，推测发酵过的苜蓿代替玉米是出血的主因，但无法知道其中成分。 1939年，威斯康辛大学发现这种成分为香豆素（coumarin）。 1948年，合成更强效的抗凝剂华法林（warfarin），用于灭鼠（现名杀鼠灵） 1950年代，用于人类医疗，第一位使用华法林的名人是艾森豪威尔总统。 华法林处方量大，不良反应多 华法林（warfarin）是一种香豆素类口服抗凝血药，是治疗血液栓塞性疾病（如深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等）的一线药物，年处方量占人口总数的0.5-1.5%。 是FDA药物不良反应检测系统最常报告的药物之一。 治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握 治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL； 个体化差异大（比如：起始剂量给予3-5mg/天，而达到INR2.0-3.0所需的稳定剂量可能1-20mg /天）； 药物起效和失效缓慢，需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）； 医生主观上不愿使用华法林治疗，患者依从性不好。 摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。 中国人对华法林的抗凝作用更为敏感 运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。据估计，服用华法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次发生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。 使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低40％-50％，而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。 使用麻烦、结果凶险导致华法林用量相对保守 台湾：2004-2005年间，共有34591例房颤病人，其中7225例为易发生血栓的高危病人，但有44.3%的人应该使用却没有使用华法林治疗，仅仅使用抗血小板药物，10.9%的病人完全未使用任何抗栓药物。 美国，高危房颤病人，只有54.7%使用华法林。 加拿大，一项房颤合并脑中风又二度中风的华法林研究显示，57%的患者使用华法林，只有18%达到治疗INR。 中国，房颤患者服用华法林的占7%。 新闻报道一则 据央视《经济半小时》报道 2005年12月，北京大学第一医院心血管研究所研究员熊卓为因腰椎轻度滑脱，就诊于北大医院。住院后第二天，北大医院骨科主任李淳德给熊卓为做了骨科手术。