一、阿尔茨海默氏病解析.docVIP

一、阿尔茨海默氏病 （一）概述 阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）由德国学者Alois Alzheimer于1907年首先报道。 临床上以近记忆障碍为突出表现和早期进行性全面性智能衰退为特征，病理学上以细胞外神经炎斑（neuritic plaque，NP）或称老年斑和神经元胞浆内出现神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）为主要特点。 AD是最常见和最重要的脑变性疾病，也是痴呆的最常见的病因。在老年人群中年平均发病率为0.2%-0.5%，患病率达2%-6%。AD在发生上有散发性和家族性，又分为早发型（≤65岁）和晚发型（65岁），绝大多数病例为散发性晚发型。散发性AD于40—90岁起病，以65岁以后多见。家族性AD(FAD)约占1%-5%,家族性AD于32～70岁起病，以50岁以前多见。女性患病高于男性2～3倍（DA.Evans, 1990）。 （二）病因和发病机制 AD的病因和发病机制迄今尚未阐明，目前认为AD是遗传和环境因素相互作用的结果。 1. 遗传 （1）AD家族史 已发现在某些家族中有遗传倾向。迄今有近200个家族系明确为常染色体显性遗传。AD的一级亲属活到80-90岁时，发生AD的累计危险性约为50%，是非AD家族的2-4倍。先证者同胞发生AD的危险性为45%，但仅10%在70岁时出现症状（）。单卵双生子患病的一致性可达90%，而双卵双生子患病的一致性为45%-50%。但也有单卵双生子不同患AD的报道，提示有环境因素参与。 （2）基因缺陷 已发现3种基因突变（APP、PS1和PS2）与家族性早发型AD有关，至少有5个易感基因与家族性晚发型AD和散发性AD有关（见表1），其中有关ApoE基因与AD的研究最多。ApoE基因有三个等位基因，即ε2、ε3、ε4，人群中相对频率分别为5%-10%，75%-85%和10%-15%。两个或一个ε4等位基因的携带者发生AD比起无ε4等位基因携带者发生AD的可能性较大，平均发病年龄也较早。 表1 AD的突变基因和易感基因 染色体 基因 细胞效应 21 淀粉样前体蛋白（APP）基因突变 使APP代谢改变和Aβ生成增多 14 早老蛋白1（PS1）基因突变 使Aβ生成增多 1 早老蛋白2（PS2）基因突变 Aβ生成增多 19 载脂蛋白E（apoE）ε4等位基因 Aβ聚集、沉淀 12 低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）基因 促进脂蛋白受体介导apoE-4的生物学效应 6 人类白细胞抗原A2（HLA-A2）基因 参与HLA组织相容性等位基因调节炎症反应 17 Bleomycin水解蛋白酶基因 Bleomycin 水解酶参与APP代谢 14 α1-抗糜蛋白酶（α1-ACT）基因 促进Aβ聚合成神经丝而沉积在老年斑中 （3） 年龄 年龄是AD重要的危险因素。60岁以后AD的发病率和患病率每5年约递增1倍。如患病率在60-64岁约为1%，65-69岁为2%，70-74岁为4%，75-79岁为8%，80-85岁为16%，85岁以后约为35-40%。65岁以后总患病率约为10%。这可能是由于随着年龄的增长、神经元丧失增多、树突和轴突变性、突触密度降低和递质减少、基因突变或易损性增高、SP和NFT增多有关。 2. 神经递质 目前AD脑内神经递质系统障碍是AD的原因还是后果，尚无定论，但大多倾向于疾病的后果。 （1） 胆碱能系统 ① 乙酰胆碱含量减少；② 胆碱乙酰化酶（CAT）活性降低；③ 乙酰胆碱脂酶（AchE）活性下降；④ 烟碱样（N）和毒覃碱样（M2）受体减少。 （2） 单胺系统 ① 去甲肾上腺素含量减少；② 5-羟色胺含量及受体减少；③ 多巴胺受体减少。 3. 感染和中毒 关于疯牛病感染因子脘病毒（prion）与本病的关系目前尚无定论。铝、铁和钙的含量增加对神经元NFT的形成和作用也有待进一步确定。 （三）临床表现 大多隐袭起病，家属和患者常不能说出起病的确切时间。临床表现以记忆障碍为主的进行性多种认知功能障碍 1. 认知功能障碍 （1）记忆障碍：进行性记忆障碍是AD的主要症状或核心症状，绝大多数患者以近事回忆、记忆保存和联想学习障碍为突出的首发症状，通常也是患者家属发现的第一个症状。早期不能记住一些日常小事，经常遗失东西；忘了物品放在何处、忘记赴约、少用的名字特别容易搞混，有时刚刚反复讨论完的事情也记不起来；因无法回忆片刻前与别人谈话的内容而不断地重复一些问题，常被描述为“丢三拉四”、“说忘就忘”、“罗嗦而重复”等。但患者早期的近记忆障碍也常被认为是健康老人常有的健忘而易被忽略。早期远记忆相对保留，能回忆个人经历和重要的历史事件。随病情进展，远记忆也逐渐受累，记不住自己的家庭地址和生活经历，使日常生