金属杂质残留的控制—王旸()祥解.pptVIP

PDE与浓度的转换方法1 汞的PDE为30?g/天 每日给药量不超过10g 30 ?g/10g=3 ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过3ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准 PDE与浓度的转换方法2a 汞的PDE为30?g/天 每日给药量不超过0.25g 30 ?g/0.25g=120ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过120ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准 限度大于方法一 PDE与浓度的转换方法2b 成分 每日摄入量，g 原料药 0.200 微晶纤维素 1.100 乳糖 0.450 磷酸钙 0.350 交联聚维酮 0.265 硬脂酸镁 0.035 羟丙甲纤维素 0.060 二氧化钛 0.025 二氧化铁 0.015 药物片剂 2.500 PDE与浓度的转换方法2b 成分 汞，?g/g 原料药 小于检测限 微晶纤维素 0.1 乳糖 0.1 磷酸钙 1 交联聚维酮 0.1 硬脂酸镁 0.5 羟丙甲纤维素 0.1 二氧化钛 1 二氧化铁 10 PDE与浓度的转换方法2b 成分 汞，?g/g 汞摄入量，?g 原料药 小于检测限 / 微晶纤维素 5 5?1.1=5.5 乳糖 5 5?0.45=2.25 磷酸钙 35 35?0.35=12.25 交联聚维酮 5 5?0.265=1.325 硬脂酸镁 125 125?0.035=4.375 羟丙甲纤维素 5 5?0.06=0.3 二氧化钛 35 35?0.025=0.875 二氧化铁 200 200?0.015=3 汞的摄入量=29.87?g，小于日PDE，30?g PDE与浓度的转换方法3 药品每日摄入量2.5g 设定汞的在终产品中的限度为12ppm 汞的日摄入量为30?g，不超过PDE值 控制-对金属杂质的控制 改变制备工艺 引入在线控制方法 对起始物料进行限度控制 对原料药、制剂进行限度控制 选择合适的容器 内容 一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结 案例1 镧系金属咀嚼片 为磷结合剂，作用机制先与胃酸生成水溶性氯化盐，与食物中磷酸根交换形成不溶性磷酸盐沉淀，以降低磷酸的吸收，用于终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。 规格，0.25g和0.5g 口服试剂 风险评估，金属杂质的来源 金属杂质的限度控制 金属杂质 标准限度（ppm） 金属杂质 标准限度（ppm） 铝 15 汞 2 锑 1.25 钼 2 砷 5 钕 5 钡 2.5 镍 1 铍 0.5 铌 0.1 铋 0.1 锇 1.25 硼 50 钯 1.25 溴 30 铂 0.2 镉 2.5 镨 4 钙 200 镨 0.1 铈 25 铑 0.1 铯 0.2 铷 0.1 铬 15 铬 0.2 钴 1 钐 2 铜 25 钪 12.5 镝 1.25 硒 20 铒 2 银 0.5 铒 5 钠 50 钆 2 锶 2 镓 1 钽 0.05 锗 1 碲 1 金 5 铽 0.5 铪 0.1 铊 0.5 钬 0.2 钍 0.06 钍 5 铥 0.5 铟 12.5 锡 0.2 锡 0.1 钛 12.5 铁 200 钨 0.5 铅 5 铀 0.05 锂 1.25 钒 25 镥 4 钇 5 镁 250 镱 5 锰 1.25 锌 50 ? ? 锆 5 金属杂质的限度控制 1类金属 PDE（?g/天） 方法1（?g/g，ppm） 方法2（?g/g，ppm） 设定限度（ppm） 砷 15 1.5 30 5 镉 5 0.5 10 2.5 铅 5 0.5 10 5 汞 30 3 60 2 案例2 碳酸锂 为抗躁狂药，可抑制躁狂，改善精神分裂症的情感障碍 质量标准：鉴别，锂离子 检查：钙盐、镁盐、钾、钠、重金属、砷盐 制剂为片剂，0.1g和0.25g，碳酸锂缓释片，0.3g规格 案例2 碳酸锂 锂为主药 钙、镁、钾、钠按照一般杂质控制 砷为1类金属，需严格控制其限度不得超过15?g/天 碳酸锂《中国药典》 铝盐和铁盐，碱性不得产生浑浊 钙盐，0.15% 镁盐，0.015% 钾，0.030% 钠，0.030% 重金属，20ppm 砷，0.0002% 案例3 薄膜片A B-Raf酶抑制剂，可用于黑色素瘤的程序化死亡 开发为片剂，240mg规格， 用法用量，每日2次，每次960mg 日摄入量：1.92g 案例3薄膜片A 反应过程中使用了钯催化剂，起始物料使用了铜催化剂 案例3薄膜片A 铜和钯作为催化剂加入到反应中，因此需要进行评估 根据Q3D，应对镉、砷、铅、汞进行评估 测定结果PDE的30%，应当进行控制 改变反应路线、过程控制、原料药控制 铜在起始物料中进行控制，限度100ppm 钯在原料药中进行控制，限度10ppm 案例3薄膜