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第十三章 新药设计与发现 DRUG DESIGN AND DISCOVERY 要求：? 熟悉药物作用的生物靶点；药物作用的体内过程；影响药物疗效的某些理化因素和立体因素；药物-受体相互作用的化学过程。 熟悉新药开发的基本途径：熟悉先导化合物及其来源和先导化合物的优化方法。 熟悉计算机辅助药物设计的基本原理，了解对接术，构象分子场分析方法，3-D定量构效关系，药效结构模型法。 了解“基因工程”的一般原理、方法及其在新药研发中的应用。 药物分类 根据分子水平上的作用方式,分成 结构非特异性药物（Structurally Nonspecific Drug），如全身麻醉药.作用强弱主要受分配系数等理化性质的影响 结构特异性药物（Structurally Specific Drug）大多数药物属于此类.药物的药效与化学结构关系密切. 药物和受体 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力 该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物 药物或拟似天然的底物产生效应 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应 药物的基本结构 同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构, 药效结构（Pharmacophore） 药物作用的生物靶点 定义：与药物结合的受体生物大分子通称为药物作用的生物靶点 种类 受体 酶 离子通道 核酸 已发现的药物靶点 总数近450个 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点 受体靶点占绝大多数 药物作用的一些主要过程 药物的动力学时相 药物吸收入血液、向各组织和器官的分布、与血浆蛋白或体内成分的非特异性结合、生物转化以及排泄等过程 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关 药效学时相 考察药物对肌体的作用,用药的目的所在 依赖于药物的特定的化学结构 空间互补性 结合点的化学键合 理化性质对药效的影响 决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度 必须通过生物膜转运 通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定 对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响 溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 水溶性，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中 脂溶性，药物要通过脂质的生物膜，生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等 药物口服吸收的示意 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收 脂水分配系数 表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P 与水溶性相关的化学结构 分子的极性和所含的极性基团 形成氢键的能力 晶格能 与脂溶性相关的化学结构 分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大 药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性 解离度对药效的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度 药物的吸收 弱酸性药物在胃中的吸收 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收.如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 ). 弱碱性药物在肠道中的吸收 在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–如奎宁pKa （HB+), 麻黄碱pKa （HB+). 离子化药物的吸收 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差, 消化道吸收差,不容易通过血脑屏障达脑部. 药物立体结构对药效的影响 几何异构 产生: 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制。 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异 光学异构 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质 但其生理活性则有不同的情况 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求 三点结合学说 构象异构 第二节 新药发现的途径和新药设计 Approaches to new drug discovery and profile of drug design 新药：指第一次用作药物的新的化学实体（New Chemical Entity,NCE),即新的药用化合物．这些药物或以单方，或以复方制成各种制剂供临床使用． 药物化学的根本任务：设计和发现新药，新