阿奇霉素药代动力学解析.pptVIP

* * 人纤维母细胞摄取阿奇霉素的动力学与白细胞相似。起初5小时药物进入细胞内的速度最快，以后72小时摄入量不断增加。阿奇霉素进入细胞内可能是因为它具有二盐基两极性的特点，因而是一种典型的溶酶体营养性药物。 * * * * * 阿奇霉素吸收后绝大部分在体内不被代谢。如果代谢的话，去甲基化是主要的途径。代谢产物在胆汁中可达10种之多，一般认为它们没有明显的抗微生物活性。虽然短期口服阿奇霉素可使药物在肝内蓄集，并增强阿奇霉素甲基化酶的活性，但没有证据表明它能通过形成细胞色素-代谢产物而诱导肝脏P-450或者使之失活。与红霉素不同的是，阿奇霉素给药后并不抑制其自身的代谢，对代谢途径相同的茶碱也无影响。 * 通过粪便排泄是重要清除途径。胆囊中的浓度明显高于血清浓度，提示从胆汁中排泄。胆汁中半数以上的药物未发生变化[17]。通过肠道分泌可能是药物以原形药物的主要排泄途径 。 药物以原形从尿液中排泄是一个次要的清除途径，通常口服1个剂量后1周内排泄量少于总量6%[17]。到达体循环的药物大约20%以原形从尿液中排出。尿中的浓度高于其他大环内酯类(尿液中的浓度超过一些大肠埃希菌菌株的MIC)，但由于阿奇霉素对尿路感染的其他病原菌的抗菌活性有限，因而在尿液中的浓度高没有治疗意义。 * 抗生素的作用可以是抑菌或杀菌。药物是否为杀菌剂主要包括几个因素：药物浓度、药物暴露持续时间、细菌种类以及细菌密度和生长速度。药物浓度和暴露时间长度，可通过调整药物剂量和给药频率来控制，阿奇霉素的体内杀菌活性已被证实包括下列病原：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感杆菌。1,2 1. Girard AE et al. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62,993), a new macrolide with an extended half-life and excellent tissue distribution. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1948-1954. 2. Girard AE et al. The comparative activity of azithromycin, macrolides and amoxycillin against streptococci in experimental infections. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):29-37. * * * * * * * * * * * * * * * * * 阿奇霉素为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 其化学结构与红霉素大不相同，阿奇霉素为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使阿奇霉素成为15元环结构3。 上述化学结构上的改变使阿奇霉素对酸的稳定性比红霉素强4，从而提高了其口服生物利用度，降低其对胃肠道动力的刺激作用，因此，与红霉素相比，其胃肠道不良反应较低5 。 1Hoepelman IM et al. Int J Antimicrob Agents. 1995;5:145-167. 2Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799. 3Bright GM et al. J Antibiot. 1988;41:1029-1047. 4Fiese EF, Steffen SH. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):39-47. 5Itoh Z et al. Am J Physiol. 1985;248(3 Pt 1):G320-G325. * 阿奇霉素给药后自小肠快速吸收，成人单剂口服500mg后，生物利用度约为37％。 1 阿奇霉素吸收后，血清药物峰浓度为0.4 mg/L ，然后以多室模型逐渐下降。1 阿奇霉素的消除半衰期长达68小时，与血清蛋白结合率低，且呈非线性结合，血清浓度为1mg/L，蛋白结合率为7％，血清浓度0.02到0.05mg/L，蛋白结合率为 50％。 超过50％的阿奇霉素以原形从胆汁中排泄2 ，口服剂量的4.5％经尿液排泄1。 研究发现肾功能损害者使用阿奇霉素不必调整给药剂量。 研究发现轻到中度肝功能损害者使用阿奇霉素也不必调整给药剂量4。 1Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82. 2Hoepelman IM et al. Int J Antimicrob Agents. 1995