计算辅助酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂的研究课件摘要.pptVIP

* * 我们对于97个化合物计算了691 ECFP_4 ?ngerprints，所得到的化合物的指纹图谱有利于我们更好的了解结构与选择性ACAT1抑制剂和选择性ACAT2抑制剂之间的关系。在表列出了中一些有代表性的结构，我们发现没有共同的结构存在与ACAT1抑制剂和选择性ACAT2抑制剂当中。然而一些结构像嘧啶类衍生物只存在于选择性ACAT1抑制剂当中，而没有存在于选择性ACAT2抑制剂当中；像含氮的酯类化合物过多的存在于ACAT2抑制剂当中而不是选择性ACAT1抑制剂中。因此，这些分子结构上的特性也许和ACAT同工异构酶的选择性抑制剂有着密切的关系，对于以后寻找高选择性ACAT先导化合物有一定的帮助。 * 从模型的结果上看出我们4个模型都体现出了很好的预测能力，测试集的预测正确率都在85%以上。本文使用了两种训练集和测试集划分方法，通过训练所得到的模型的结果很相近，由于利用自组织神经网络分训练集，测试集能确保测试集化合物的化学空间能够覆盖于训练集的化学空间内，所训练得到的模型较好。由于SOM和SVM两种算法的规则存在差异，SOM是将输入样本从高维映射到低维空间，而SVM是将输入样本从低维映射到高维空间进行训练，所以SVM方法训练模型结果与SOM方法训练得到的模型结果也是有差异的。用SVM方法建立的模型结果稍好 * * * 我们应用LIBSVM软件来建立ACAT2活性预测的SVM模型，同样，核函我们选择了用径向基函数（RBF），其中三个重要参数(C，γ和ε)要优化选择，这一过程我们通过grid regression自动实现选择。先通过交互检验选择对结果较好的C，γ和ε， * Y-randomization是一种用来确保所建立构效关系模型的稳定性的方法。我们用这种方法来验证我们所建立QSAR模型。因变量向量（生物活性）是随机排列的，新构效关系模型是给定的建模方法来建立的，这个过程重复几次，新的构效关系模型期望具有较低的r2值。如果相反的情况，则所用的建立的构效关系模型的具体方法和数据是不可靠的。 我们通过Y-randomization随机化测试方法验证所由SVM方法建立的ACAT2抑制剂活性预测模型的稳健性。Y（活性值）50次随机洗牌模式测试结果r2在0.000375-0.342619值范围，在表3-5中可以知道建立模型的r2 远远高于Y-randomization随机检验所得到的r2值，表明我们所建立的预测模型是可靠的而不是偶然建立的。 ? * 目前国内外均未见利用计算机药物辅助技术建立ACAT1和ACAT2分类与定量预测的定量构效关系模型。鉴于此，本研究以ACAT1抑制剂和ACAT2抑制剂的活性数据为基础，建立ACAT1和ACAT2选择性抑制剂分类模型和对ACAT2抑制剂活性定量预测模型。可靠的构效关系模型可以进行数据库的虚拟筛选，寻找潜在的先导化合物，最终设计具有高活性、高选择性ACAT2的药物小分子。因此本研究不仅推动ACAT选择性抑制剂的深入研究，并为以ACAT2抑制剂的日后的虚拟筛选工作提供有意义的参考。 * * 相关性分析：计算了所有描述符与分类活性值，以及两两描述符之间的Pearson相关系数。 利用逐步线性回归得到最优线性模型的描述符组合 ACAT抑制剂选择性分类模型研究 描述符的筛选 ACAT抑制剂选择性分类模型研究 10个描述符之间及与活性关系 Descriptor Description HAcc_N number of hydrogen bonding donors N-H groups in the molecule Aspheric Molecular asphericity 2DACorr_SigChg_3 The third component of 2D autocorrelation coefficients for σ charge, where the distance d=2 2DACorr_PiChg_10 The tenth component of 2D autocorrelation coefficients for π charges, where the distance d=9 3DACorr_SigChg_5 3D autocorrelation weighted by σ atom charges, where d is in the range of 5-6 ? 3DACorr_SigChg_10 3D autocorrelation weighted by σ atom charges, where d is in the range of 10-11 ? 3DACorr_PiChg_2 3D autocorrelation weighted by