A型行为外周血单核细胞TLR4信号通路变化和动脉粥样硬化和冠心病关系研析.pdf

A型行为外周血单核细胞TLR4信号通路 变化与动脉粥样硬化和冠心病关系的研究 博士生姓名： 宁淑娥 指导教师： 曲鹏教授 指导小组： 王虹艳教授 丁彦春教授 专业名称： 内科学 摘要 目的：虽然A型行为作为易罹忠心血管疾病的独立预测因素已经被认同，但 对于具有A型行为人格特质的心血管病人来说，在慢性和急性应激事件的叠加诱 导下，导致动脉硬化、血栓形成的炎症机制的研究还是不充分的。本研究分为三 个层面进行：一、探讨健康个体不同行为类型组(A，B，中间)的先天固有免疫 胺、A型行为程度的关系；二、探讨A型行为交感神经活化与外周血单核细胞TLR4 信号通路激活关系的可能机制；三、通过临床研究，以颈动脉硬化和急性冠脉综 合征患者为对象，进一步验证A型行为者单核细胞TLR4信号通路持续激活与颈 动脉硬化及ACS的关系。 对象：随机抽取09级某海军院校男生476人，大连医科大学女生424人，作 为第一部分研究(健康人)对象；从第一部分三种行为被试中随机抽出A型8人， B型8人，中间型8人作为第二部分研究对象；从2009年4月至2010年5月间， 连续收集在大连市体检中心、解放军第210医院心内科、中心医院心内科门诊， 接受颈动脉超声检查符合颈动脉硬化诊断标准者275人，作为颈动脉硬化组，同 时收集301名健康对照组，作为第三部分研究对象；为了第四部分的研究，在大 连医科大学附属二院心内科，连续收集了182名急性冠脉综合征患者，作为ACS 组，第四部分的152人稳定型冠心病组(SA)来源于大连市体检中心、解放军第 210医院心内科、中心医院心内科门诊，此部分的健康对照同第三部分。 方法： 1)第一部分：使用明尼苏达多相人格调查(MMPI．II)问卷中的A型行为分 量表(MMPI．2A Typescale)、自制一般情况调查表进行流行病学调查；常规体 格和化验室检查；流式细胞仪检测术测定外周血CDl4+单核细胞表面TLR4蛋白 的表达；采用ELISA法测定血清中IL．6、IL．18水平、血清肾上腺素和去甲肾素水 平。 方法。 3)第三部分：使用第一部分的全部方法；另行颈动脉超声检查。 4)第四部分：使用第一部分的全部方法；另行心肌酶标志物检查、心电图、 超声心动和冠脉造影检查、ACS病情评定、出院后随访一年等方法。 统计分析：采用了x2检验、t检验、方差分析(One．way 关分析、多元线性回归和Logistic回归分析等方法。 结果： 第一部分 健康青年A型行为者在非应激状态下血儿茶酚胺、外周血单核细胞TLR4信号 通路相关因子：TLR4蛋白表达、血清IL．6和IL．18浓度显著高于B型行为和中间 型行为，中间型又显著高于B型行为者；A型行为得分与其血清肾上腺素和去甲 肾上腺素水平及外周血单核细胞TLR4信号通路激活程度都呈显著正相关。 第二部分 8通路的激活被有效抑制。 因沉默后，再使用Bl受体激动剂后，NF．kB／IL．6和IL．1 A型行为者的单核细胞TLR4／NF．r,B／促炎因子信号通路活化程度无论是基础 水平还是被Dl受体激动剂后都显著高于其它行为类型者；转染TLR4SiRNA后使用 度最大，所达到程度与其它类型比较无显著差异。 第三、四部分 颈动脉硬化患者，其A型行为者的血清儿茶酚胺水平和外周血单核细胞TLR4 信号通路激活程度都显著高于中间型和B型行为者；且A型行为得分与血清儿茶 酚胺水平和外周血单核细胞TLR4信号通路激活程度都显著正相关；回归分析发 现：A型行为总得分、人格维度得分、敌意维度得分、血清肾上腺素和去甲肾上 都是影响颈动脉平均IMT水平的因素和罹患颈脉硬化的危险因素。 急性冠脉综合征(ACS)患者，在ACS应激状态下，A型行为者血清儿茶酚胺 持续处于高水平，外周血单核细胞TLR4信号通路持续处于高水平激活状态；A型 A型行为得分、TLR4信号通路激活程度和血清儿茶酚胺水平都与GRACE评分和 Gens