肝脏炎症状态对肝癌术后转移复发的影响及预测和干预.pdf

博士论文 中文摘要 肝脏炎症状态对肝癌术后转移复发的影响及其预测与干预 中文摘要 原发性肝癌(主要为肝细胞癌，HCC，简称肝癌)在全球恶性肿瘤死因中居 第3位，在我国更高居第2位。尽管肝癌临床和基础研究均取得了长足的进步，但 其总预后并无显著改善。即使根治性切除5年复发转移率仍高达60-70％；局部治 疗则更高。为此，转移复发已成为进一步提高疗效的瓶颈。 传统的研究注重癌细胞自身，对宿主及局部微环境研究较少。近年发现宿主 微环境对肿瘤演进起着重要作用。目前已认识到癌转移是肿瘤细胞和宿主微环境 之间相互作用的过程，后者能影响肿瘤的生物学特性并促进或抑制肿瘤细胞在靶 器官的定居。随着芯片技术等高通量研究方法的涌现，大量来源于微环境、参与 肿瘤器官特异性转移的分子、基因表达谱及信号通路等被发现。宿主微环境中， 复发转移靶器官的微环境是影响复发转移是否发生的决定性因素之一，癌细胞只 有在适合的靶器官微环境中才能生长，形成了肿瘤转移复发的“器官特异性”， 百年前Paget以“种子与土壤一理论对此做了精辟的总结。在宿主因素中，许多 是与炎症／免疫相关的因素，靶器官的炎症／免疫反应对患者预后有重要影响，但 有双向调节的特性。如能增强不利于肿瘤转移的靶器官炎症状态或削弱有利于转 移形成的状态，当可降低转移的发生。但前提是需判断靶器官处于何种炎症／免 疫状态，以及何种状态可促转移或抑转移，否则干预措施将是盲目的。 有乙型或丙型肝炎病毒感染背景的肝癌，是研究炎症与癌症关系的重要对 象。肝脏有独特的免疫系统并参与局部及整体水平炎症、免疫调节。肝内不仅 定居着大量的淋巴细胞，还有许多炎症相关细胞，这其中肝星状细胞在肝脏炎 症反应向纤维化和癌变转化的整个过程中都起着重要做用。肝内的炎症及炎症 相关细胞在生理状态下通过与循环中的淋巴细胞的相互作用，使肝内的炎症／免 疫反应处于动态平衡中。而在病毒感染等病理情况下，它们会引起肝脏炎症反 应的慢性迁延以及由此产生的纤维化甚至癌变。我所前期研究发现肿瘤内的炎 症／免疫反应状态能影响肝癌细胞侵袭转移潜能，从而影响预后。肝癌根治性切 除后余肝是术后转移复发的主要靶器官，癌旁肝组织很好的代表了残余肝，为 此癌旁肝炎症状态应具有预后价值。已有研究提示癌旁肝组织的免疫状态与肝 癌门静脉播散相关。但目前尚无针对癌旁炎症免疫状态的系统研究，也没有简 便可靠的判断指标，从而无法给予治疗以准确的监测与指导。 综上所述，针对肝脏炎症的治疗，当有助抑制肿瘤复发转移。根据“种子与 土壤”的观点，在针对肝脏炎症的同时，还应针对肿瘤细胞，才能发挥更大作用。 博士论文 中文摘要 症反应；又有抑制肿瘤细胞增殖、侵袭转移的作用；并已被证实对肝癌术后患 者有预防或延迟复发的作用。但干扰素治疗又有明显的不足：一方面患者常需 大剂量使用，易引起明显的副作用，使患者的依从性降低；另一方面， IFN-仪 在诱导细胞凋亡的同时，也能促进细胞存活；对于肾癌、膀胱癌、非小细胞肺 癌等恶性肿瘤等更存在针对IFN．仅的耐药性，这种耐药性可能与其诱导环氧化酶 2(COX．2)表达上调有关。通过联合使用中药姜黄素或COX一2抑制剂(如塞来 考昔)等，能逆转IFN．if,上调的COX．2表达，提高其疗效。IFN．0【对肝癌也存在 耐药性，仅对部分术后肝癌患者有效。因此有必要寻找减少干扰素用量，同时 能提高其疗效的方法。COX．2抑制剂塞来考昔等虽可选用，但有心血管反应等 副作用，因此其临床使用受到限制。中药制剂通常作用温和、副作用较小，其 中氧化苦参碱(苦参素，oxymatrine)是临床常用的清热解毒药，已被用于抗乙 肝的治疗，能抑制病毒复制，效果与IFN．0【相似；又有调节免疫、抗肝纤维化等 作用、抗肿瘤等作用。体外实验发现其能抑制肝癌细胞的增殖、促进凋亡。为 此氧化苦参碱也具有调节炎症反应和抗肿瘤细胞的双重作用，故小剂量IFN．a 联合氧化苦参碱可能有较好的临床效果。 COX．2表达的上调可能是进一步提高干扰素对肝癌疗效的瓶颈，但尚无相 关研究。研究提示，在慢性肝病患者中COX．2可调节炎症局部T淋巴细胞和巨噬 细胞的浸润；促进慢性肝炎向肝纤维似肝硬化的转变；COX-2更是慢性肝炎反 应向肝癌转变的重要参与者和调控