农药毒理学农药在生物体中的代谢.ppt

农药在生物体中的代谢 代谢的一般原理 蛋白质代谢 脂肪代谢 糖代谢 …… 酶介代谢 生物体通过多种酶对外来化合物化学结构所起的作用－生物转化 农药的初级代谢和次级代谢 脂溶性外来化合物的代谢 初级代谢PRIMARY METABOLIC PROCESSES 氧化代谢-多功能氧化酶系统（Mixed-Function Oxidase Systems） MFO的一般性质 需要NADPH的氧化代谢系统 通常称为多功能氧化酶（mixed-function oxidase system 简称 MFO） 位于各个组织的微粒体部分，特别是解毒代谢器官 需要NADPH的氧化代谢活性主要集中在光滑内质网上（smooth endoplasmic reticulum）, 粗糙内质网（rough endoplasmic reticulum）上的活性要低一些 微粒体的分离 氧化代谢-多功能氧化酶系统（Mixed-Function Oxidase Systems） 细胞色素P450（Cytochrome P450） NADPH-细胞色素c（或P450）还原酶（NADPH-cytochrome-c-reductase或NADPH-cytochrome P450 reductase） NADH-还原酶和细胞色素b5（NADH reductase and cytochrome b5） 磷脂（Phospholipid） 铁硫蛋白（Iron-sulfur protein） 细胞色素P450还原酶功能区及其与P450的作用 MFO的一般性质 需要NADPH作辅助因子 与P450的电子传递有关 氧化多种类型的底物，不同的P450具有底物重叠性 细胞色素P450Cytochrome P450 昆虫体内P450含量 血红素铁 P450血红素铁定位 C=Grey, O=Red, Fe=Orange, S=Yellow, N=Blue, H not shown 细胞色素P450的CO结合特殊光谱 CO 和还原型的P450结合在450nm具有一个吸收峰 棉铃虫中肠细胞色素P450 CO 差光谱图 P450三级结构 细胞色素P450失活后在420nm会出现吸收峰，即P420 细胞色素P450具有可诱导性 3-甲基胆蒽（3-methylcholanthrene， 3-Mc） 3-甲基胆蒽诱导P450-CO结合光谱在448nm有最大吸收峰，通常称为细胞色素P448或P1-450 外来化合物对P450的诱导作用 P450诱导机制 细胞色素P450的可诱导性 通过免疫电泳、底物专一性的差异等证明由外来化合物（包括农药）诱导的每一组P450都是由许多血红素蛋白组成 在生物体内存在多种细胞色素P450的意义 每一个P450成员都具有不同的底物专一性 ，对于整个生物体来讲P450系统能够对众多的外来化合物（xenobiotics）进行代谢，以保证生物的安全。 每一个含有细胞色素P450的系统叫做一个单氧加氧酶（monooxygenase）,许多单氧加氧酶组成MFO系统。 咖啡因在人体中的代谢途径：137X：咖啡因；13X：theophylline；37X：可可碱；17X：对黄嘌呤；13U：1,3,-二甲基尿酸盐；17U：1,7-二甲基尿酸盐；3X：3-甲基黄嘌呤；7X：7-甲基黄嘌呤；1X：1-甲基黄嘌呤； AFMU：5-acetylamino -6-formylamine-3-methyluracil； 1U：1-二甲基尿酸盐；XO：黄嘌呤氧化酶；NAT2：多型 N-乙酰转移酶；1A2、2E1、2A6为CYP1A1、2E1和2A6（不同的P450同工酶） 细胞色素P450与不同配基的结合光谱 多功能氧化酶的底物结合光谱 I 光谱（Type I）: 吸收峰在385nm 谷在420nm附近 底物有疏水性的外来化合物 (即亲脂性的), 结合在远离细胞色素P450血红素铁中心（heme-iron center）的亲脂性部位（lipophilic site） 多功能氧化酶的底物结合光谱 II 型结合光谱（Type II）：在430nm处有一个吸收峰，谷在393nm 底物有含有机氮的化合物, 结合在血红素铁部位 P450的结合光谱 细胞色素P450的氧化机制 MFO的氧化机制 MFO的氧化机制 Mechanism of oxidation by MFO 细胞色素P450的氧化反应类型 Reactions Catalyzed by MFO 脱氨基化（deamination） 饱和度降低（desaturation） 脱氢氧化（dehydrogenation） 脱烷基化（dealkylations） N-脱烷基化 O-脱烷基化 S-脱烷基化 羟