卵巢癌PTEN基因失活和细胞外信号调节激酶的活化机制以及其和卵巢癌耐药的关系.pdfVIP

卵巢癌PTEN基因失活和细胞外信号调节激酶 的活化机制以及与卵巢癌耐药的关系 摘 要 前言及目的 卵巢癌是严重威胁妇女生命和健康的常见恶性肿瘤，其病死率居妇科 肿瘤首位。近10年来，随着肿瘤细胞减灭术的广泛开展，新的化疗药物的 不断出现，以及化疗方案的不断改进，卵巢癌的治疗效果大为改观，病人的 生存质量明显改善，但5年生存率仍徘徊在30％～50％左右，化疗对其总 体生存率并无明显改善。主要原因之一是化疗过程中产生原发或继发耐药 现象。国内外研究表明，肿瘤耐药涉及癌基因的活化、抑癌基因的失活、细 胞内药物浓度降低、药物靶分子改变、代谢解毒和DNA损伤修复功能增强、 肿瘤细胞的凋亡抑制等多种机理，是多基因、多因素、多步骤综合作用的结 果。 PTEN基因是一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因，位于染色体 瘤中都很常见。PTEN蛋白参与多种细胞信号转导通路的调节，与细胞的 生长、分化和肿瘤的发生密切相关。有丝分裂原活化蛋白激酶(Mitogen— activated protein 统，而细胞外信号调节激酶(ExtraceUular signal—regulated 路则是该系统主要的和经典的通路，包括ERKl和ERK2，主要参与调节细 胞周期及促进细胞增殖分化。已有研究证明，MAPK的活化与卵巢癌的发 生、发展及恶性潜能的调节密切相关。多数学者认为，PTEN蛋白可能通过 因失活及ERK／MAPK信号转导途径的异常激活可能与肿瘤的药物敏感性 和耐受性有关。 以及与卵巢癌耐药的关系，探讨ERKl／2信号转导通路是否为HEN的下 游作用元件以及该通路的过度激活是否与卵巢癌的耐药有关，为研制新的 抗卵巢癌药物、指导临床化疗方案的选择、提高疗效和防治复发提供新的思 路和理论依据。 方 法 本研究收集了48例原发性上皮性新鲜卵巢癌标本，应用位于染色体 10q 的第5、第6、第7和第8外显子的突变；采用RT—PCR及免疫组织化学技 术检测了PTENmRNA及蛋白的表达；采用Westernblot法检测了ERKI／2 蛋白的表达；同时检测了ERKl／2激酶活性的变化以测定其磷酸转移酶效 率；采用MTT比色分析法检测了卵巢癌原代细胞对12种常用化疗药物的 尿嘧啶(5一Fu)。 结 果 病例中，仅有2例(15．4％)同时有突变和LOH，即存在双等位基因的结构 临床分期无关。 ．2· 变化与卵巢癌组织分型、分化及FIGO临床分期无关。 不同类型的卵巢癌及同一类型的不同个体对化疗药物的敏感性差异较 30％。 和CDDP3种抗癌药物的平均抑制率分别下降了近2倍(t分别为2．144、2． 05)。 与4种抗癌药的抑制率均无相关性。PTX和EADM耐药的卵巢癌组织 增高了约1．2倍，但差异均不显著(P0．05)。 结 论 本研究结果表明，PTEN基因失活在卵巢癌的发病中可能起一定的作 ·3· 用，其失活可能存在多种机制：等位基因缺失、突变、mRNA或蛋白表达缺 失，且后者可能是重要的失活机制。卵巢癌ERKl和ERK2蛋白表达呈线 性正相关，而且以ERK2表达为主。首次发现卵巢癌ERKI／2信号转导途 径可能是PTEN下游作用元件之一，PTEN蛋白可能通过某种途径负调控 素和铂类制剂的敏感性下降以及铂类制剂的原发性耐药有关。首次发现 ERKl／2信号转导通路的异常激活可能与卵巢癌紫杉醇和表阿霉素原发性 耐药有关。 号转导 ·d· The RelationBetween MechanismsofPTENGene Inactivationandthe ActivationofExtr