药物毒理学基础教案分析.pptVIP

* * * * * * * * * * * 毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。 毒性作用：包括毒性反应和其他几种反应。 ? 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 ? 例：利福平 ? 一般是可以预知的，是应该避免的。 （一）毒性反应 (toxic reaction ) 毒性作用 ? 急性毒性损害：循环、呼吸及神经 ? 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌 新药临床前评价的作用： ? 急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害； ? 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。 ? 治疗指数小的几类药物： 洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b受体阻断剂） （二）变态反应(allergic reaction) ? 机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitive reaction)。 ? 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。 ? 反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。 ? 过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。 ? 皮肤过敏试验：有作用，但有局限。 询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。 ? 新药临床研究可以发现一些有变态反应的药物，但由于种属差别，有局限性。 ? 常选豚鼠作实验动物。 （三）特异质反应 （idiosyncrasy） ? 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。 ? 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。 ? 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。 （四）致癌性（carcinogenesis） 遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 致癌 ? 可以是迟发效应： 己烯雌酚 胚胎 20-30年 阴道癌 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、 ? 已有致癌报道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、 苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、 氯贝丁酯、煤焦油软膏。 （五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity） 生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。 发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。 多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。 （六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity ) ? 药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性） 。 ?染色体畸变（数目及形态）； 遗传物质损伤（碱基取代和移码突变） 突变的后果 损害细胞排除。 DNA 损害 血液系统疾病、 癌变（致癌毒性） 畸变 （致畸毒性） 损害细胞成活。 可逆性毒性效应( reversible toxic effects) 不可逆性毒性效应( irreversible toxic effects) 速发性毒性作用( immediate toxicity ) 迟发性毒性作用( delayed toxicity ) 局部毒性作用： 全身毒性作用： 六 药物毒性评价程序 意义 保障用药安全 发现中毒剂量 发现毒性反应 确定安全范围 确定毒靶器官 确定是否可逆 毒—无处不在 1274宋慈指出万物皆毒 美国“化学文摘”登记化学品约有一千万种, 美国每年投放市场新化学品约一千五百种左右 1992年联合国环境与发展大会将有毒化学品列为二十一世纪全球七大环境问题之一 反应停 thalidomide 药害事件 1935-1937 美国 二硝基酚 减 肥 白内障、骨髓抑制, 死亡 177 人 1937 美国 磺胺酏剂 消　炎 尿毒症、肾衰，死亡107人 1954-56 法国 有机锡 抗感染 207人视力障碍、其中102人死亡 1959-62 欧日 反应停 镇　静 畸胎，12000多人 1966-72 日本 氯碘喹啉 肠道感染 万余人失明或下肢瘫痪 1937-59 美国 黄体酮 先兆流产 男性化, 600