HLA与药物超敏反应.pptVIP

） 第6号染色体 东南亚地区.  HLA-B15 等位基因在中国南部最普遍 SJS HLA-B*1502 HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征 相关机制研究 3.研究表明未经修饰的阿巴卡韦与HLA-B*57:01非共价结合，横跨“抗原结合缝”的底部，伸入F口袋，F口袋是羧基端色氨酸锚定蛋白结合HLA-B*57:01的部位。阿巴卡韦与HLA-B*57:01精美特异性的结合，改变了“抗原结合缝”的形状和化学特性，因此改变了内生肽结合HLA-B*57：01的能力。通过这种方式，阿巴卡韦引导选择新的内生肽，导致自身免疫反应的显著变化。形成的多肽-中心的“改变的自身反应”激活阿巴卡韦特异性T细胞，因而驱动多克隆CD8 T细胞活化和表现为AHS的系统性反应。 4.研究还表明卡马西平——一种与HLA-B*15:02个体超敏反应相关的、广泛用于抗癫痫的药物——与这种类型等位基因结合，导致呈递自身抗原多肽的变化。 研究背景 氨苯砜用于感染与炎性疾病的治疗，0.5%～3.6%接受该药治疗的患者可发生氨苯砜超敏综合征，报告的与之相关的死亡率为9.9%。迄今尚无用于预测氨苯砜超敏危险的检测方法。 研究方法 采用单核苷酸多态性（SNPs）和差补计算得出HLA分子的对数加法检验方法，进行了一项纳入将氨苯砜作为麻风多药治疗之一的872例（39例DHS，833例对照）研究对象的全基因组关联分析（GWAS）。在重复分析中，我们在另外31例氨苯砜超敏综合征患者和1089例对照样本中对24个SNPs进行了基因分型，并对一组独立的37例氨苯砜超敏综合征患者和201例对照样本中的HLA-B和HLA-C区域进行了分辨率达到4位数的二代测序。 研究结果 GWAS结果显示，位于HLA-B与MICA位点间的SNP?rs2844573与麻风患者中的氨苯砜超敏综合征显著相关（比值比为6.18，P=3.84×10-13）。HLA-B*13:01被证实为氨苯砜超敏综合征的危险因素（比值比为20.53，P=6.84×10-25）。携带HLA-B*13:01位点预测氨苯砜超敏综合征的敏感性为85.5%，特异性为85.7%，如不携带该位点，则氨苯砜超敏综合征危险降低7倍（从1.4%到0.2%）。约2%～20%的中国人群、1.5%的日本人群、1%～12%的印度人群及2%～4%的东南亚亚洲人群携带HLA-B*13:01位点，欧洲和非洲人群大都不携带该位点。 显示HLA-B*13:01在MHC区域作为等位基因与氨苯砜超敏综合征有很强的相关性。 显示 　研究结论 ?HLA-B*13:01与麻风患者发生氨苯砜超敏综合征有关。 相关机制研究 1.人类白细胞抗原是一类呈递病原衍生多肽给T细胞进而启动免疫反应的高度多态性蛋白质。HLA多态性主要体现在“抗原结合缝”上，因而使不同的同种异型HLA筛选的自我衍生的和病原体衍生的抗原多肽形成多样性。 2. 越来越多的基于免疫的药物反应，包括“阿巴卡韦超敏反应综合症”（AHS）和“卡马西平”诱导的“Stevens–Johnson”综合症（SJS）等与特异的HLA等位基因有关。 HLA与药物超敏反应 HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征 HLA与药物超敏反应 HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） ——2011The New England Journal of Medicine HLA与药物超敏反应 HLA-A*3101与卡马西平诱导的超敏反应（欧洲） ——2011The New England Journal of Medicine HLA与药物超敏反应 HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应 ——2012nature HLA与药物超敏反应 HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征 ——2013The New England Journal of Medicine 全基因关联分析（GWAS） 在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。 患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。 实验技术流程 单核苷酸多态性（SNPs） 由单个核苷酸—A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，从而造成的不同物种间或人体内染色体基因组的多样性。例如，来自两个不同个体的DNA片段，其一个单核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差异性。这种情况下，我们称之为等位基因。 单核苷酸多态性位点的分布是不均匀的；单核苷酸多态性位点在非编码区比在编码区更常见；或者一般来说，是自然选择发挥着作用，倾向于保留最利于遗传适应性的单核苷酸多态性位