降纤治疗研究前景(上海)教案.ppt

降纤治疗急性脑梗死的临床前景 复旦大学附属华山医院神经科 董 强 2003年9月，上海 急性脑梗死的治疗 脑梗死的有效治疗 tPA溶栓治疗 脑梗死的治疗目标 缺血半暗区 缺血半暗区的标准 局部血流量 局部脑血流的改善 血管的再通（时间、再灌流损害） 血液流变学（常规应用、有效性） 神经保护治疗 高纤维蛋白原水平与脑血管疾病 纤维蛋白原浓度 脑卒中发生人数（每千人/18年） （g/L） 男性 女性 1.26-2.64 101 113 2.65-3.10 127 75 3.11-6.96 187 224 表2、纤维蛋白原协同血压对脑卒中发生率的影响 纤维蛋白原浓度 收缩压（mmHg） （g/L） 100-120 120-160 160-200 1-3 0.5 1 1 3-4 1 4 10 4-6 4 4 12 纤维蛋白原协同高血压，显著提高卒中发生率。 （来自Gothenburg研究） 纤维蛋白原和血液粘度 血液粘度的决定性因素 血浆主要成分之一 分子量大、不对称性强 浓度高时，易凝聚 高血粘度血症 与LDL结合、对内皮剪切力--动脉粥样硬化 全血和血浆粘度增高 各种器官血液灌流下降 纤维蛋白原与血栓形成 纤维蛋白原 肝脏合成，半衰期80小时，血浓度为2.0-4.0g/L 分子量约为340Kda 对称的二聚体 三条多肽链（A?、B?和 ? ） 纤维蛋白原功能 参与血管内的凝血、抑制出血 介导血小板聚集反应 影响血液的粘度 纤维蛋白原含量改变 高凝状态引起血栓形成（5g/L增加4倍危险） 加速动脉硬化的发生 影响血粘度、减慢血流速度 纤维蛋白原结构改变 对纤溶抵抗增强 血小板聚集增加 血粘度增加 纤维蛋白原基因多态性 血浆浓度水平、血栓性疾病易患性相关 B?的外显子II（C-T）导致(14Arg-Cys)异常 改善血液流变或降低纤维蛋白原 纤维蛋白原的下降 降低全血粘度、血浆粘度、增加脑血流量 临床减低血粘度和纤维蛋白原的治疗 右旋糖酐或血液稀释治疗 降纤药物治疗（Ancrod、巴曲酶、降纤酶） 物理治疗（H.E.L.P等血液成份分离系统） 降纤药物的临床应用 蛇毒酶 我国古代就有用于治疗疾病的历史 美国及欧州在七十年代起应用 蛇毒酶治疗周围血管病，深静脉血栓，视网膜栓塞，并取得了相当显著的效果 目前，市场上的蛇毒酶制剂： Ancrod，Botroxobin，Defibrase，Crotalase 国内产品多从五步蛇、白眉蝮蛇、江浙蝮蛇提取 降纤酶（蛇毒酶）的作用机理 蛇毒酶(Ancrod) 蛇毒中提取的一种丝氨酸蛋白酶。 其有效成分 凝血酶样酶（Thrombin-Like Enzyme,TLE） 纤溶酶样酶（Fibrinolytic Enzyme,FLE） 在人体外蛇毒酶具有凝血作用 体外实验证实：具有凝血作用 通过切除血浆纤维蛋白原中的纤维蛋白肽A,引起血浆纤维蛋白原的凝聚, 形成纤维蛋白凝块 ，从而起到凝血的作用 体内研究发现： 蛇毒酶激发体内纤维蛋白原凝集产生的纤维蛋白凝块 蛇毒酶促使体内纤维蛋白原减低的机制 由于蛇毒酶不激活凝血因子,也不影响纤维蛋白肽B和血小板 诱导形成的“蛇毒酶-纤维蛋白单体”是端对端松散的结构 这种端对端结构的纤维蛋白单体,能像纤维蛋白凝块一样激活纤维蛋白溶解酶原 随之降解纤维蛋白,使纤维蛋白形成纤维蛋白降解产物 （FDP） 蛇毒酶的其他作用途径 从而促使纤维蛋白溶解酶原活化成纤维蛋白溶解酶，使纤维蛋白进一步下降 同时可刺激内皮细胞分泌的纤维蛋白溶解酶原活化抑制因子1（PAI-1）减少 内源性组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂(t-PA)增多 可减少α2-抗纤维蛋白溶解酶（α2-AP） 动物模型研究 大脑中动脉梗塞的小鼠模型 梗塞3小时后持续灌注，可以限制梗塞病灶的扩展 起病3小时后大脑中动脉梗塞引起的脑水肿范围 脑水肿严重程度与纤维蛋白的水平呈正相关 蛇毒酶治疗小鼠模型的核磁共振研究 蛇毒酶在改善脑微循环，尤其在改善大脑中动脉的供血方面起到了积极的作用 不同时间应用蛇毒酶，作用有差异 在起病3小时后再灌注，对梗塞病灶没有作用，而且有增加梗塞病灶内出血的可能 起病后6小时应用蛇毒酶的动物模型脑水肿程度较3小时内应用者明显加重，即产生 “再灌注损伤” 不同剂量大小，对动物模型的影响不同 应用蛇毒酶30u/Kg治疗后的小鼠其血栓形成造成脑梗塞的范围较10u/Kg的小鼠脑梗塞范围小(111+20 mm3vs121+28 mm3) 在一定范围内，计量与疗效有相关性 临床试验研究 1983年的一个小型单盲（n=30）试验 证实蛇毒酶在治疗脑梗塞早期（24小时内）能起到改善患者症状体征、神经