肿瘤及靶向制剂教案.pptVIP

恶性肿瘤可按其组织学起源不同分为癌和肉瘤。 肿瘤及其靶向制剂 微管蛋白 血管新生 基质金属蛋白酶 转氨酶 血管内皮生长因子 酪氨酸蛋白激酶 端粒和端粒酶 抗原抗体 热休克蛋白 表观遗传调节剂 1.微管与靶向制剂 许多天然与合成化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要功能是与微管作用以抑制其聚合，阻止纺锤体的形成，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期，或者促进微管聚合，抑制微管解聚，进而影响细胞分裂。 代表药物： 多西他赛（多西紫杉醇）、紫杉醇、长春瑞滨（异长春花碱，诺维本） 多西他赛属于微管解聚抑制剂，是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国罗纳普朗克乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，该品以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂，是用于乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。 紫杉醇：是从太平洋短叶紫杉的树皮中提取分离得到的一种具有紫杉烯环的二萜类化合物，可干扰癌细胞微管蛋白合成而发挥抗肿瘤作用，但对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较小。 紫杉醇 MMPs是一类富含钙、锌离子的内肽酶类，对细胞质基质的降解和重建起作用。在正常细胞中MMPs和MMPs组织抑制剂处于平衡状态，当MMPs受到一些刺激物刺激、破坏平衡，导致MMPs活性增高，使细胞质基质过分降解，为各类疾病的发生与发展创造了条件。 MMPs几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视，被认为是该过程中主要的蛋白水解酶 。 氨肽酶Ｎ是一类富含锌离子的膜结合型外肽酶，广泛表达于哺乳动物的肾脏、小肠以及中枢神经系统等其他组织中。肿瘤细胞表面发现有大量的APN表达，对肿瘤周围血管生成、周围组织的侵润起重要作用。 氨肽酶使细胞质基质的一些成分降解，促进了肿瘤细胞的快速生长与转移； 此外，氨肽酶还会在抗原递呈细胞表面表达，对免疫活性物质起降解作用，降低生物机体免疫力，削弱了巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的鉴别与破坏力。 2.3血管内皮生长因子(VEGF)与靶向制剂 肿瘤血管生成受正负两方面调控因子控制。血管内皮因子及其酪氨酸激酶受体在肿瘤的新生血管生成以及肿瘤中既存血管的维持方面具有极其重要的作用。 代表药物: 贝伐单抗（Avastin），是一种抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。 最近研究发现，血管生成抑素（Angiostatin)和内皮抑素（Endostatin)也可以通过拮抗血管生成因子而发挥高效的抗肿瘤作用。 VEGF是血管生成或新血管生成的激活剂，通过结合特定的内皮细胞受体，可以刺激血管生成过程并促进新血管的产生，这对于癌细胞的生长和转移是必要的。 肿瘤细胞生长十分迅速，对血液的需求也较高，这会刺激VEGF的活化表达，导致新生血管发生，为肿瘤组织供送营养。 典型代表药物： 依维莫司(Everolimus)、舒尼替尼（索坦）、甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美）、帕唑帕尼(Paxopanib)和Bevicizumab PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。 肿瘤组织中的基因突变可能会导致PTK在缺乏刺激源的情况下自活化或出现一个异常的增长率。 PTK的活化可能会增加血管发生、侵染和癌细胞转移，这在部分情况下可能与细胞毒素药物的抗性有关。故抑制PTK的活性可以靶向抑制肿瘤。 代表药物： 依马替尼（格列卫）、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和凡地他尼。 EGF是一种多功能的生长因子，在体内外都对多种组织细胞有强烈的促分裂作用；EGFR在多种正常的上皮组织中表达，但是在多种人类的癌症中，如头部和颈部癌症、结直肠癌中进行过表达。 EGFR的活化导致PTK磷酸化，继而作用于可以影响细胞生长、活动和生存的基因转录。所以通过抑制EGFR活化可有效的抑制细胞生长，并能导致细胞凋亡。 EGFR抑制剂往往是通过干扰滤泡和滤泡间上皮生长信号通路来起作用的。 代表药物 曲妥珠单抗(Trastuzumab)、西妥昔单抗（Cetuximab)、吉非替尼（易瑞沙）和埃罗替尼（Erlotinib)。 吉非替尼 本品为一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 近年来，端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点，也是人类抗肿瘤药物研究的新靶点。根据目前已经检出的肿瘤组织标本的统计学分析，恶性肿瘤组织端粒酶活性的阳