19肿瘤免疫学精要.pptVIP

免疫监视与肿瘤 20世纪50、60年代Burnet和Thomas分别提出了“免疫监视”（immuno-surveillance）学说，认为若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤，许多实验研究和临床观察均支持这一学说: 1.新生动物切除胸腺或采取其他免疫抑制措施，可提高动物对病毒诱导的肿瘤的易感性； 2.免疫缺陷症患者高发淋巴瘤和白血病； 3.接受免疫抑制治疗的器官移植受者，其肿瘤（主要为淋巴增生性疾病）发生率增高； 4.AIDS病患者易伴发Kaposi肉瘤或淋巴瘤等。 第一节 机体对肿瘤细胞的免疫识别 一、固有免疫免疫细胞对肿瘤的识别 1、NK细胞 （1）激活受体 NKG2D结合肿瘤细胞MHC I相关蛋白（MIC)和UL-16结合蛋白（ULBP) （2）抑制受体 结合宿主MHC I分子 （3）FcγRIII（CD16)识别肿瘤细胞抗原抗体复合物。 二、适应性免疫细胞对肿瘤的识别 （一） 肿瘤抗原（tumor antigen）是指细胞癌变过程中出现的新抗原（neoantigen）的总称。 正常基因调控异常或病毒基因整合均可诱发细胞癌变，细胞癌变可表达正常细胞没有或含量极低的某些蛋白质，即肿瘤抗原。 (1)肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）是指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。 正常情况下，此类抗原仅表达于发育中的胚胎组织，出生后在成熟组织中几乎不表达。癌变细胞由于某些不明的机制，可发生基因脱阻遏（derepression），以至重新合成此类抗原，故可用于辅助诊断。 TAA一般可被B细胞识别而产生抗体。 （2）肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA） 是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 寻找TSA的方法 1、肿瘤移植排斥方法 2、用肿瘤细胞免疫动物后所获抗体，去分析肿瘤细胞表面的抗原分子 3、应用肿瘤特异性CTL去发现肿瘤抗原。 4、应用分子生物学技术，克隆肿瘤中编码TSTA的基因 （1）化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：特异性高而抗原性弱，有明显的个体差异。 （2）病毒诱发的肿瘤抗原 ：同一病毒诱发的不同类型的肿瘤可表达相同的抗原，抗原性强。 多种病毒与肿瘤的发生相关 2、人类肿瘤抗原 突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 病毒诱发的肿瘤抗原 体细胞突变产生的独特型决定簇 共同肿瘤抗原 异常表达的正常自身成分 （1）突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 Ras原癌基因 P53抑癌基因 ----恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变 P53抑癌基因 野生型p53基因 编码正常p53蛋白 维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖 突变型p53基因 突变型P53蛋白空间构象改变 失去抑制细胞生长的功能，使细胞发生恶性增殖，成为肿瘤特异性抗原 Ras原癌基因 正常的Ras基因家族 原癌基因 突变的Ras基因家族 编码Ras突变蛋白 诱导特异性Ｔ细胞产生，肿瘤特异性抗原 （２）病毒诱发的肿瘤抗原 2）胚胎抗原 胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后逐渐消失或表达量很低 当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表面，也可分泌到血清中 甲胎蛋白(AFP) 癌胚抗原(CEA) 甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP) 分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白 正常成人血清中含量极微≤20ng/ml 肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过500ng/ml 肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标 癌胚抗原(CEA) 膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白 最初在结肠癌和直肠癌组织中检出 高水平出现于2-6月胎儿肠、胰和肝脏等组织 正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（＜2-5ng/ml） 细胞癌变时，进入血液，血清水平增高 非消化道特异性的肿瘤抗原 临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复发、转移 第二节 机体的抗肿瘤免疫效应 一、抗肿瘤的固有免疫效应 二、抗肿瘤的特异性免疫 一、抗肿瘤的固有免疫效应 Antitumor Effector Mechanisms 抗体并非机体抗肿瘤效应的重要机制，且某些抗体具有封闭抗体效应 封闭抗体（blocking antibodies）在某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用。 机制：增强抗体覆盖了肿瘤细胞抗原位点，而封闭了杀伤性免疫细胞的作用。 第三节 肿瘤的免疫逃逸 一、与肿瘤细胞有关的因素 第三