瘙痒发生的神经生理学研究进展解析.ppt

瘙痒发生的神经生理学研究进展  二、皮肤神经分布与瘙痒发生 皮肤全层分布着高密度的特异性感受器和传入神经纤维。 交感神经仅占皮肤神经的一小部分，支配汗腺、皮脂腺、毛囊和血管。交感神经兴奋后释放乙酰胆碱和去甲肾上腺素，与胆碱能受体和儿茶酚胺受体结合，进而激活靶细胞，发生效应。 二、皮肤神经分布与瘙痒的发生 目前认为，瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接处的游离神经末梢，感觉瘙痒的神经为纤细的无髓鞘c纤维，具有传导速度慢(0．5～2 m／s)和末端分支广泛的特点 。 1、组胺 组胺是最常见的瘙痒介质，主要存在于肥大细胞内的异染性颗粒中，皮肤的角质形成细胞中也有组胺存在。 组胺被释放到真皮可以引起血管性水肿，所以组胺产生的痒感通常伴有潮红和风团。 2、乙酰胆碱 乙酰胆碱(Ach)是交感和副交感神经的节前和节后神经元间、副交感神经的节后神经元和效应器细胞之间释放的一种神经递质，与毒蕈碱(M1-5)和烟碱型受体结合。 表皮的角质形成细胞也能合成、释放和降解乙酰胆碱。 3、缓激肽 缓激肽是能与缓激肽受体B1和B2结合的一种激肽。 皮肤注射缓激肽后通过与神经纤维的缓激肽受体B2结合引起疼痛和瘙痒，也可以引起肥大细胞脱颗粒释放组胺。 研究发现，缓激肽可以增强组胺的瘙痒作用，也可以增强P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)和前列腺素E2的作用。 4、5-羟色胺 即血清素，当它被注入皮内后能兴奋C纤维，可引起瘙痒和疼痛，但较组胺为弱，是尿毒症瘙痒的主要炎症介质。 作用于5-羟色胺3型受体，经膜去极化而兴奋皮肤感觉神经纤维引发瘙痒。 由于人的肥大细胞中不含有5一羟色胺，不会同组胺一起释放，因而尿毒症患者使用抗组胺药无效。 5、内皮素 内皮素由内皮细胞产生，内皮素1-3可以刺激伤害感受器，诱发神经递质和一氧化氮的释放，引起烧灼性瘙痒。 6、香草基衍生物及其受体 香草基衍生物受体是一种非选择性的热激活阳离子通道，可以与香草基衍生物和辣椒素结合激活，环境温度高于42℃或者pH5.9均可以激活该受体。 已证实香草基衍生物受体表达于人类皮肤感觉神经纤维，其激活后导致感觉神经纤维的分泌颗粒内P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽释放。 反复应用辣椒素可以引起神经纤维敏感性下降，抑制神经肽的释放，减轻疼痛和瘙痒。所以，辣椒素可以应用于疼痛和瘙痒性疾病的治疗。 7、蛋白酶及其相关受体 胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、类胰蛋白酶、胃促胰酶等蛋白酶也参与瘙痒的发生。 类胰蛋白酶是肥大细胞分泌颗粒中的重要蛋白，能激活和处理具有生物活性的蛋白质和肽类物质而引起皮肤的炎症反应。 胃促胰酶能降解神经肽SP、白细胞介素-4(IL-4)，而IL-4是特应性皮炎重要的炎症介质。 研究表明，蛋白酶活化受体2可能作为一种痒感受体在炎症性皮肤病中诱发瘙痒。 （二）改变痒觉敏感性的介质 1、前列腺素 花生四烯酸经环氧化酶途径生成前列腺素E(PGE)，经脂氧合酶途径生成白细胞三烯。 前列腺素E1预处理可以明显减轻木瓜蛋白酶和组胺引起的瘙痒。 前列腺素E2被证实对于正常或特应性皮炎患者皮肤均有较弱的致痒作用，并呈剂量依赖性。 也有研究显示前列腺素E2不会引起瘙痒感觉。 2、白介素 IL-1是致炎因子，但不引起瘙痒。 IL-2引起轻微痒感，可以发生在特应性皮炎的患者，也可发生在皮内注射IL-2的正常人，以及静脉滴注IL-2治疗的癌症患者。 研究表明，特应性皮炎患者皮损及外周血中IL-8水平升高。 3、神经营养素和神经生长因子 神经营养素及其受体由非神经元细胞产生，通过与神经纤维的特异性受体结合在皮肤神经发育和修复中发挥重要作用。 神经营养素-4(NT-4)是一种角质形成细胞来源的细胞因子，在炎症时表达增多。 NT-4主要来源于表皮角朊细胞，体内IFNγ能诱导其产生，NT-4与特应性皮炎患者炎症和瘙痒有关，是联系免疫与神经系统的一种物质，提示在特应性皮炎瘙痒的病理生理机制中免疫和神经营养因子之间有密切的联系。 4、阿片样肽 1992年，各亚型阿片受体相继被克隆成功，分别介导不同的反应，但相互间有重叠，有外周和中枢致痒作用。 阿片样肽作用于外周 μ-阿片肽受体产生瘙痒。 μ-阿片样肽受体存在于降钙素相关因子阳性感觉神经纤维上，而在血管、毛囊、皮肤腺体的自主神经纤维上没有分布。 这也解释了阿片样肽引起的瘙痒可发生在组胺缺乏皮肤的原因。 5、大麻素及其受体 内源性和外源性大麻素均有止痛作用。 大麻素受体激动剂HU210可以减弱组胺诱导的神经冲动，进而减轻瘙痒和轴突反射性红斑，提示皮肤神经纤维也有大麻素受体分布。 研究表明，在人类皮肤感觉神经末梢确实有大麻素受体CB1和CB2的分布。 6、冷受体 到目前为止，已克隆出2种冷受体基因：一种是寒冷和薄荷醇激活的通道TRPM8(CMR1)，另一种是锚蛋白样跨膜