三代双膦酸盐的研究与发展解析.ppt

双膦酸盐的发展进程 第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐： 利塞膦酸、唑来膦酸 T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2 双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系 双膦酸盐的化学结构决定活性强度 OH R1 OH R2 OH P C P O OH O P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性 T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894 相对  R1 R2 强度 依替膦酸盐 OH – CH3 1 氯屈膦酸盐 Cl – Cl 10 替鲁膦酸盐 H – S – – Cl 10 帕米膦酸盐 OH –(CH2)2 – NH2 100 阿仑膦酸盐 OH –(CH2)3 – NH2 1,000 利塞膦酸盐 H –CH2 – N 5,000 伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸 OH –N N 100,000 OH R1 OH R2 OH P C P O OH O no N N 双膦酸盐的结构和种类 择泰?具有独特的化学结构 独特的化学结构是择泰?强效、安全的基础 杂环、含氮双膦酸盐 一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子 Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230. 三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性） Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51 高钙血症小鼠体内相对抑制强度 体外相对抑制强度 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 0 10 1 10 2 10 3 唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强 伊班膦酸盐 帕米膦酸盐 氯屈膦酸盐 R=0.97 氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍 羟乙二膦酸盐 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。 小 结  唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生 开始治疗后的时间 (日) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 未发生骨相关事件(SREs)的患者比例％ 中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天 　0 50 　100　　150　　　200　　250 　　300 　　350 　　400 　450 　500 P=NS 至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者 Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44 多事件分析唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20% 危险比 (95%可信区间) P 值 0.030 0.025 所有患者 (n =1,648) 乳腺癌患者 (n = 1,130) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 有利于唑来膦酸 有利于帕米膦酸二钠 0.799 0.841 唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险降低 20% 16% Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） 明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生 显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） 多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20% 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入 从010研究中得出的结论 Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98: