EGFR信号通路重点分析.ppt

EGFR的胞内域有许多酪氨酸残基，磷酸化 后可与EGFR信号转导途径的下游蛋白特异性结 合，进而启动EGFR信号通路，完成细胞信号从细 胞外向细胞内的传导与转移过程。 EGFR信号通路 EGFR主要 位于细胞质膜上，属受体酪氨酸激酶家族，受到 EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成 酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细胞信号 转导通路，完成跨膜信号转导过程。 EGFR EGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部分。胞外域为N端的621 个氨基酸残基，包含配体EGF的结合域，并进一步细分为I—IV区或；跨膜区是一段23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连；胞内域共有542个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。 EGFR是最早发现的RTK(receptor tyrosine kinase)，其与鸟有核红细胞增多症病毒(AEV)V— erb-B癌基因家族编码跨膜糖蛋白同源，因此EGFR 也被命名为c-erbBl。人表皮生长因子受体家 族蛋白主要有EGFR(c—erbB一1，HERl)、c-erbB-2 (HER2，Neu)、c—erbB一3(HER3)和c—erbB-4 (HER4)四类，分别由原癌基因c—erbB(1-4)编 码。 与EGFR 特异性结合的配体包括表皮生长因子 (EGF)、 转化生长因子α (TGFα) 、双向调节蛋白 (AR)、 β- 细胞素(BTC)、 肝素结合EGF 样生长因 子(HB-EGF) 、表皮调节素(EPR)等。 EGFR信号转导机制 EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行胞外域的(同／异)二聚化，进而通过跨膜区促进胞内域的 二聚化；胞内域的二聚化趋动胞内域的激酶活性 形成并进行自磷酸化，进而招募下游细胞信号分 子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。 TK 亚区随着二聚体的形成 及C- 末端酪氨酸的 磷酸化而被激活是信号传导的第一步。受体C- 末端 上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2 (Src homology 2)结构域或者PTB结构域的蛋白质信号分 子提供停泊位点。 Protein Function Docking sites on EGFR GRB-2 Adaptor pY1068, pY1086 Nck Adaptor ND Crk Adaptor ND Shc Adaptor pY1148, pY1173 Dok-R Adaptor pY1086, pY1148 PLC-γ Phospholipase pY1173 (N-SH2)pY992 (C-SH2) P120RasGAP Ras attenuator ND PTB-1B Phosphatase pY992, pY1148 SHP-1 Phosphatase pY1173 Src Tyrosine kinase pY891, pY920 Abl Tyrosine kinase pY1086 EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核 1.Ras／Raf／MEK／ERK/MAPK通路 2.PI3K／Akt(PKB)通路 3.JAK／STAT通路 硕士 各信号通路之间的交联 PI3K 通路中的PKB 参与到Ras-MAPK 通路中， PKB 的酶活性受到了Raf 的磷酸化程度的抑制； 负调控PI3K 通路的PTEN 又可抑制EGF 诱导的 MAPK 通路。 c-Src 通路中的c-Src 同时参与到MAPK 通路和 PI3K通路中：c-Src特异性酪氨酸磷酸化后可结合 Shc 的SH2 结构域激活Shc ，结合Grb2 后活化Erk2 ， 增强了MAPK通路；Src 激酶可通过抑制PTEN 的 作用提高PKB 的磷酸化程度增强PI3K 通路. 硕士 信号的衰减 受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体- 配体复合物的降解来完成的。 细胞膜上的EGFR 复合物内在化形成早期胞 内体后，其命运有两个：被溶酶体降解或返回 到膜上。正常情况下T y r 1 0 4 5 磷酸化后结合 Cb1 ，启动受体的泛素化将受体靶向溶酶体，由 水解酶降解。异常情况有两种：一是不存在Cb1， 而是存在致癌蛋白v-Cbl ；二是Tyr1045 突变两 者都会导致受体不能泛