第六杂环化合物合成精要.ppt

第六章 杂环化合物的合成Synthesis of Heterocyclic Compounds中国药科大学 姚其正 概 述  从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/3为杂环化合物；主要是含N、O、S和P杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的C原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。 本章主要介绍一些含N芳香杂环化合物的合成。 第一节 环合策略和 环合反应原理1、环合策略 结构剖析-逆向分析-环合方式选择-确定合成路线. 2)环加成反应(1)分子内环加成----电环化反应 即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions) ，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中较少使用到，但仍有了解的必要。 (2)分子间环加成a.加成类型 由成环的大小，形成σ键的数量，以及环原子的数量来划分 b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径： 第二节 吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物 其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生素VB6、驱虫啶、等 2、吡啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyridines)1) From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法) 常用1,5-戊二醛衍生物作起始物 举例： 也可以戊烯二酮(醛)作起始物： 1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如： 2) Hantzsch Synthesis(from aldehyde, two moles of β-dicarbonyl compounds) 由Hantzsch于上世纪60年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。 Hantzsch法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成： 3) Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：Hantzsch变易法 4) By Aza-Diels-Alder Reaction 第三节 喹啉衍生物的合成1、概 述 2、常用合成方法  常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。 3、吡啶衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法) b) Conrad-Limpach-Knorr Synthesis (I 类合成法) 以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应： Kinetic control vs. thermodynamic control 2) From arylamines and α,β-unsaturated  carbonyl compounds (I 类合成法) a) The Skraup Synthesis b) The Doebner-Von Miller Variation α,β-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a). 原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合： 3) From Ortho-acylanilines (II类合成法) a) The Friedl?nder Synthesis eg.: b) The Pfitzinger Synthesis 4) V类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下： 第四节 嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines) 1、引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为