天然抗炎药应用的一个新思路__20101013.pptVIP

1、炎症介质生物合成途径中的一些关键酶是抗炎药作用的重要靶点 炎症是机体对细菌、病毒、微生物等侵入物或损伤、过敏反应等事件产生的保护性反应，但不被控制的、持续的炎症反应能对组织产生损害，有的甚至可能导致功能丧失和死亡[16]。 因此，及时中止过分的炎症过程对维持生命是至关重要的。 炎症是由一些促炎的细胞因子和炎症介质分子介导的一个复杂的过程 [17]。 这些炎症介质分子是一些花生四烯酸衍生物，主要包括 前列腺素（prostaglandins, PGs）， 白三烯（Leukotrienes, LTs） 和血栓素（凝血噁烷Thromboxanes）[1]。 一些重要的疾病与炎症介质分子的活动密切相关，这些疾病包括心血管疾病、哮喘、关节炎、溃疡性肠炎、痛经、周期性头痛、神经性疾病如阿尔茨海默氏症、肿瘤等等[16][18]。 脂质氧化酶(LOX)和环氧化酶Ⅱ(COX-2) 是炎症介质分子生物合成途径中的2种重要的氧化酶[10，11]。 这些酶的高度表达，与自由基产生和炎症、硬化、心血管疾病、衰老、癌症等病理过程密切相关[21,22,23,26,28]。 很多动物实验的证据显示，阻断 LOX和COX途径中的一些关键酶，可以在事实上制止、减缓或逆转癌症过程[26]。 LOX和COX在炎症和肿瘤组织中的高表达，使它们成为抗炎和抗肿瘤战略中最明显的靶点。 因此，LOX和COX抑制剂一直是20世纪抗炎药研发的重点。 2 长期应用单一炎症介质阻断剂可能存在的隐患 COX和LOX抑制剂针对具体靶点、阻断炎症介质生物合成的途径，其作用机制清楚、疗效明显、对急性的炎症反应常能迅速缓解症状。 然而，对一些慢性炎症性疾病，如心血管疾病，慢性关节炎，慢性纤维化，风湿性关节炎、肿瘤等，炎症介质阻断剂的持续性使用临床疗效并不乐观，其长期强烈地应用还可能带来一些隐患，其原因基于下述几点： （1）长期、强烈的抗炎状态会破坏细胞的生物环境。 机体内调节炎症过程的细胞因子可以被分为抗炎和促炎的两大类[48]，但无论哪一类都是维持健康不可缺少的。 促炎因子促进免疫系统攻击细菌、病毒、肿瘤细胞等异物，抗炎因子则保护正常细胞和组织，攻击异物也是为了更好地保护自己 例如, 肿瘤坏死因子 TNF-a 是一个联系到一些疾病的促炎因子[49]，但它又是一个抗肿瘤的关键分子和免疫调节剂，对维持机体健康必不可少[48]。 促炎的细胞因子和炎症介质分子是机体免疫功能的一部分，对它们产生的阻断过程过分彻底，将带来一些致命隐患。 例如糖皮质激素可彻底阻断花生四烯酸从细胞膜上释放和炎症介质的产生，抗炎作用强烈，但长期或强烈应用将极大降低抵抗疾病的能力，造成骨质疏松等严重副作用。 在正常状况下，机体能通过自身调节作用消除外部因素的影响保持内部环境的平衡。但如果在炎症治疗中长期使用抗炎药强烈地抑制促炎的因素时，虽然炎症局部的促炎状态会被暂时纠正，但机体整体的抗炎因素的偏激状态又会导致新的不平衡[49]。 任何一种纯化合物在人体环境中造成的长期严重的不平衡状态，必然干扰体内正常信号的传递，进而干扰人体的正常功能。因此，长期服用任何纯化合物，即使是最安全的维生素，都有潜在风险。 氧化应激（Oxygen stress）和自由基被发现是炎症导致组织损伤的主要原因, 维生素E和β-胡萝卜素一直被公认是有效的和安全的抗氧化剂，然而关于它们长期应用的大量临床研究却是十分令人失望的[50]。 一项涉及1862个从50-69岁的男性患者，服药时间平均5.3年的研究指出，服用β-胡萝卜素的人与空白对照组相比较有显著更多的死亡率，服用VE的人有更多的死亡倾向[51]。 2003年一项涉及β-胡萝卜素7个组和VE 8个组、每组至少1000个病人的研究指出，与空白对照组相比较，VE既不增加总体死亡率，也不能显著性地降低心血管疾病和中风死亡的危险；β-胡萝卜素则导致总体死亡率少量但是显著性地增加，导致心血管疾病引起的死亡略微增加 [52]。 （2）抗炎药的长期强烈应用将抑制内源性抗炎因子的产生。 证据显示细胞和组织自身的抗炎过程响应于促炎和氧化应激的信号。 例如血红素加氧酶-1能被氧化应激、促炎细胞因子或炎症介质分子所诱导，血红素加氧酶-1的活跃能抑制氧化损伤和凋亡，显著性地减少包括水肿、白细胞黏附和迁移以及促炎的细胞因子产生等炎症事件[53]。 在炎症反应启动后，一些能逆向调节炎症反应的内源性介质“脂氧素”（lipoxins）、“消散因子”（resolvins）和“保护因子”（protectin 7）等，也由20碳花生四烯酸经由LOX或COX途经转化产生。这些介质因含有特异基团能发出 “停止信号”减少嗜中性粒细胞的渗透，降低炎症反应的幅度，而具有强烈的保护作用和抗炎作用6, 7，它们对炎症的消退和平衡的恢复是必不