IBD常用的免疫抑制剂教程.pptVIP

炎症性肠病常用免疫抑制剂 李 瑾 武汉大学中南医院 湖北省肠病医学临床研究中心 Therapeutic Pyramid for Active UC 免疫抑制剂应用的主要适应症 减轻或消除患者对糖皮质激素的依赖 糖皮质激素依赖患者诱导及维持缓解 氨基水杨酸和糖皮质激素均无效或疗效欠佳的患者 氨基水杨酸维持缓解无效的患者 合并瘘管的患者 糖皮质激素治疗诱导缓解后复发的CD患者 常用免疫抑制剂 传统 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA) 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX） 新型 环孢素（cycloporine，CsA） 他可莫司(Tacrolimus) 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF) 硫代嘌呤 6-巯嘌呤（6-MP） 硫唑嘌呤(AZA) 起效缓慢，多需2-3个月以上 往往合用激素和生物制剂 诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应 不良反应—较常见，高达28％ 过敏反应：最常见，常发生于治疗早期（治疗2-3周），表现为：发热、皮疹、关节痛、恶心、腹泻、肝炎等，发生率约为5% 剂量相关毒性：如骨髓抑制，常见，表现为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少，其中白细胞减少多见。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用，发生率低，表现为碱性磷酸酶升高，转氨酶多轻度升高。亦有报道导致胰腺炎，但少见（低于5%） 肿瘤：淋巴瘤的发生报道不一。一些大样本的病例对照研究显示应用6-MP和AZA治疗的IBD患者其淋巴瘤风险并未增加。但一项大宗病例的前瞻性研究（近20000例病例随访超过3年）显示，接受6-MP和AZA治疗的IBD患者，其淋巴瘤风险增加5倍，但其绝对风险实际上非常低（应用超过10年风险增加＜1%）。还有报道增加非黑色素瘤皮肤癌的风险 对妊娠的影响：能否在妊娠后继续应用目前尚未统一。一些资料显示6-MP和AZA不增加流产、胎儿发育异常及感染的几率 目前对于IBD的患者是否长期应用6-MP和AZA的观点是：利大于弊，应鼓励应用，但应严密监测 防治对策 6-TGN浓度检测：低TPMT活性导致6-TGN浓度增高与白细胞减少症的发生有关，因此在服药期间，检测细胞6-TGN浓度来指导IBD治疗有一定的帮助。但目前缺乏我国IBD患者的资料 TPMT的检测：TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶，竞争性抑制6-TGNs的生成，并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重要关系。鉴于国人中TPMT基因突变率低及低活性者极少，其检测在国内IBD患者中预测AZA副作用的应用可能有限 外周血白细胞和血小板的检测：外周血白细胞和血小板的变化不能反应治疗效果，但可以及早发现骨髓抑制。当白细胞计数下降3x109/L时，应该停用此类药物。建议开始服药前8周内每2-4周检查一次，达到目的剂量或者患者能够耐受的剂量，外周血白细胞和血小板没有异常变化后，每4-8周一次 减少日晒，加强防晒：嘌呤类药物可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险，建议正在接受嘌呤类药物治疗的IBD患者避免强日晒并加强防护 甲氨蝶呤(MTX) 二线免疫抑制剂，用于对6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者 干扰核酸的合成与修复，导致细胞死亡 导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡， 抑制淋巴细胞活化，抑制细胞因子和类花生酸的合成，从而发挥体内抗炎作用 不良反应 发生率达27%-49%，约10%-25%的患者因可预料的毒性而停药 早期有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等，可用5mg/d的叶酸预防，无效则停用。此外，还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等 特异性过敏或超敏反应：包括皮疹和肺炎，应重视其导致的肺损害，据报道发生率约为3~11%，有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为：咳嗽、呼吸困难、发热、低氧血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变，停药后可改善 肝毒性：最值得担忧，表现为黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高，长期口服引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性，肝细胞坏死、脂肪肝，进一步发展为纤维化甚至肝硬化 骨髓抑制：主要变现为白细胞减少和血小板减少，长期服用发生率较高。与硫唑嘌呤相比，骨髓抑制的发生率相对较低 对妊娠的影响：甲氨蝶呤可以导致闭经和精子减少或缺乏并致畸，因此禁用于准备生育的女性和男性，3-6月以上才能怀孕。不建议母乳哺乳 对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险 防治对策 给药途径：研究表明，低剂量口服甲氨蝶呤的生物利用度为50~90%，肌肉注射及皮下注射则显示几乎完全的生物利用度，因此考虑到给药的方便性，皮下注射较好 剂量调整：在顽固性