第五章药物制剂的稳定性概述.pptVIP

第五章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 安全、有效、稳定 二、研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化。 物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性：制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 -dC/dt= kCn k一反应速度常数； C一反应物的浓度； n一反应级数，n=0为零级反应；n=l为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。 (一）零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关。 -dC/dt=k0 积分得： C=C0-k0t （二）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 -dC/dt= kC 积分得： lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2 ：反应物消耗一半所需的时间为半衰期。 t1/2=0.693/k t0.9 ：降解10％所需的时间，称十分之一衰期。 t0.9=0.1054/k 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 1．阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程 k=Ae-E/RT取对数 lgk=-E/2.303RT+lgA lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) 温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快。 2．药物稳定性的预测 根据Arrhenius方程以lgk对l/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数(k25)。 由k25可求出分解10%所需的时间(即t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 首先设计实验温度与取样时间，然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度(或含量)，求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。 若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。 再由直线斜率求出各温度下的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 一、水 解 1．酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH+或广义酸碱的催化下水解反应加速。 在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。 2．酰胺药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。 (1)氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 (2)青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 (3)巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。 3．其他药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。 二、氧 化 1．酚类药物 分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 2．烯醇类 维生素C：分子中含有烯醇基，极易氧化。 3．其他类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 三、光降解 药物受光线辐射作用使分子活化而产生分解的反应。 硝普钠 四、其 他 反 应 1．异构化 (1)光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构作用。 差向异构化指具有多个不对称碳原子的基团发生异构化的现象。 (2)几何异构化 2．聚合 是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 3．脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羟，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 4、脱水 含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基而放出二氧化碳的反应。 5、与其他药物或者辅料的作用 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （一）pH值的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)，此类药物的水解速度，主要由pH值决定。 k＝k0+kH+[H-]+kOH-[OH-]