非去极化肌松药的药代及副作用技术分析.ppt

非去极化肌松药的药代及不良反应 非去极化神经肌肉阻滞剂的分类 去极化肌松药的化学结构 琥珀胆碱由两个乙酰胆碱分子组成 非去极化肌松药的化学结构 非去极化肌松药的化学结构 大部分是二季铵化合物 筒箭毒碱、维库溴铵、罗库溴铵是单季铵化合物 戈拉碘铵是三季铵化合物 几乎所有的非去极化肌松药分子中都含有酯链、乙酰酯基、羟基或甲氧基 非去极化肌松药的药代动力学 是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪 不易透过血脑屏障和胎盘 易于经肾小球滤过而被清除，不被肾小管分泌和重吸收 其体内的分布容积接近于细胞外液容积 所有非去极化肌松药的基本消除方式都是以非胃肠途径从尿液排出 非去极化肌松药的体内代谢 除米库氯铵外，非去极化肌松药既不被胆碱酯酶，也不被假性胆碱酯酶水解 其神经肌肉阻滞作用的消除主要依赖于药物的重新分布，逐渐分解代谢，由机体排除 非去极化肌松药的药代动力学 静脉注射后，在血浆中浓度很快升高并分布到血供丰富的脏器（肝、肾、心、肺），而后分布到肌肉组织 消除相的肌松药的血药浓度降低较慢，肌松药可同时有多种消除途径 通过肾脏或随胆汁排出 在肝脏、血液或其他组织内代谢后排泄 Ⅰ相反应－氧化、还原、水解反应 氧化（oxidations） 包括羟化、脱氢、脱胺氧化等 肝微粒体酶系催化的反应：主要的氧化酶系是细胞色素P-450 Ⅱ相反应 －结合反应 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 UGTs 负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的Ⅱ相反应 肝和肾是重要的结合部位 Ⅲ相代谢-转运反应 药物最终以原形或代谢产物主要通过与非特异性载体结合，从近曲小管分泌排出 OTAP（有机阴离子转运多肽）家族已有数十种成员 其共同作用都是转运机体内源性化合物及外源性物质的清除 不同生物种类其类型可能不同 基因多态性可能导致不同个体间的差异 潘库溴铵（pancuronium）的代谢与消除 强度为筒箭毒碱的5倍，时效略短或近似 消除主要经肾，小部分经肝排出 小部分（15%~20%）在肝内进行脱乙酰化，代谢产物由肾排出 代谢产物中以3羟基化合物（3-OH）的肌松作用最强，为潘库溴铵效能的40%~50% 17羟基化合物的强度为潘库溴铵的1/5 哌库溴铵 pipecuronium 的代谢与消除 与潘库溴铵相比，其时效长，强度较强 很少被代谢，主要经肾以原型由尿排出，少量随胆汁排出 小部分（5%）在肝内进行3位脱乙酰化 3羟基衍化物强度为哌库溴铵的40%~50% 维库溴铵 vecuronium 的代谢与排泄 肌松强度与潘库溴铵相似，但其时效缩短1/2~1/3 经载体介导转运系统运到肝脏，30%~40%以原形经胆汁排泄 小部分通过肝脏微粒体自发的脱乙酰化作用，通过肝脏代谢，肾脏排泄 有12%转化成3-脱乙酰化维库溴铵，其肌松作用为维库溴铵的50%~60% 17-脱乙酰化和3.17-脱乙酰化维库溴铵量少无临床意义 肾脏排泄（25%） 罗库溴铵（rocuronium）的代谢与排泄 作用强度为维库溴铵的1/7，时效为维库溴铵的2/3 消除主要经肝代谢，还有10%经尿液排出 经载体介导的主动转运系统到达肝脏 17-脱乙酰化罗库溴铵未检出具有临床意义 阿曲库铵（atracurium）的代谢和排泄 其不依赖于肝肾功能，仅小于10%由肾脏和胆汁原形排出 两种代谢途径 酯酶水解：非特异性的酯酶催化，而不是乙酰胆碱酯酶或假性胆碱酯酶。约占60% Hofmann降解：在生理pH值和体温时发生的自发的非酶性的化学降解，约占1/3 分子片段裂解成N-甲基罂粟碱和单价丙烯酸酯 阿曲库铵应储存在4?C和pH3条件下 可因低温和不同程度的酸中毒而显著延长 顺式阿曲库铵 cis-atracurium 的代谢和排泄 是阿曲库铵的立体异构体，其作用强度比阿曲库铵强4倍，且没有组胺释放作用 代谢不依赖于肝肾功能，主要依靠在生理pH值和体温下由非器官依赖性的Hofmann降解方式在血浆中被降解，非特异性酯酶并不参与其代谢 其代谢产物（单个四价丙烯酸盐和N-甲基四氢罂粟碱）没有内在的神经肌肉毒性 米库氯铵（mivacurium）的体内代谢 米库氯铵 美维松 和琥珀胆碱类似，被假性胆碱酯酶（非特异性胆碱酯酶，血浆胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶）分解代谢 是唯一少量被真性胆碱酯酶代谢的肌松剂 肝外代谢/清除 阿曲库铵、顺式阿曲库铵和米库氯铵虽被广泛代谢，但都依赖肝外代谢机制 严重的肝病不会显著影响阿曲库铵、顺式阿曲库铵的清除，但假性胆碱酯酶水平相关的疾病可减慢米库氯铵的代谢 肌松药在体内的消除 神经肌肉阻滞剂的不良反应 在麻醉期间出现的不良反应中占有重要地位 英国药品安全局指出10.8%（218/2014）的药物不良反应，7.3% 21/286 死亡都要归因于神经肌肉阻滞剂