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抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有 抗肿瘤活性的化学物质 现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板 细胞周期非特异性药物 Dactinomycin D 更新霉素 1、结构特点 两个多肽酯环 –由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L- 脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N- 甲基缬氨酸（L-Meval）组成 与母核通过羧基与多肽侧链相连 –3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸 2、来源 3、性状 　 本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性 遇光极不稳定 在乙醇溶液中显左旋性 4、作用机制 5、嵌入DNA中的作用机制 A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内 6、临床应用 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等 二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 1、来源 2、结构特点 3、作用机制 主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 –结构中的蒽醌嵌合到DNA中 ?每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 ?蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 ?氨基糖位于DNA的小沟处 ?D环插到大沟部位 –嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至0.68nm， –因而引起DNA的裂解 4、临床应用 5、结构改造 米托蒽醌 临床应用 丝裂菌素C——自力霉素 来源——放线菌培养液 作用机制——经体内代谢生成具有双功能的烷化剂，抑制DNA的合成。 丝裂菌素C 理化性质 遇酸碱日光均不稳定 水溶液不稳定 临床应用 对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症 毒性大 三、金属顺铂配合物抗肿瘤药 1969年发现，具有抗肿瘤活性。 1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗肿瘤活性，并合成系列化合物。 顺铂 公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。 副作用严重 损伤肾脏和抑制骨髓 研究趋势 寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。 碳铂 治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。 与顺铂没有交叉抗药性 毒性 毒性较低，主要是骨髓抑制 * * 第三节 抗肿瘤抗生素 和金属抗肿瘤药物 Anticancer Antibiotics 概述 多肽类抗生素 –放线菌素D　 –博莱霉素　 蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌 分类 多肽类抗生素——放线菌素D 多肽类抗生素——放线菌素D 从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养 液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素 多肽类抗生素——放线菌素D 多肽类抗生素——放线菌素D Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结 合的方式可逆 –抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成 结合的方式可能是 –通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间， 和碱基对形成氢键 –肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内 多肽类抗生素——放线菌素D 多肽类抗生素——放线菌素D 多肽类抗生素——放线菌素D 七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔 红霉素（Daunorubicin） 蒽醌类抗生素 Doxorubicin Hydrochloride 蒽醌类抗生素——阿霉素 多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖苷抗生素 蒽醌类抗生素——阿霉素 脂溶性蒽 环配基 易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性 水溶性柔 红糖胺 碱性氨基 酸性酚羟基 蒽醌类抗生素——阿霉素 蒽醌类抗生素——阿霉素 广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺 癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 蒽醌类抗生素——阿霉素 以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的 侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性 氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入DNA的平面结构 蒽醌类抗生素——阿霉素 （Mitoxantrone，Novantrone） 蒽醌类抗生素——米托蒽醌