特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识介绍.docxVIP

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识 2015-11-03?来源：中华内科杂志 中华医学会内分泌学分会性腺学组制定 特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic/isoated hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是一种逐渐被认识的内分泌疾病。因发病机制、临床表现和治疗方法较复杂，因此很多临床医生对其正确诊治存在诸多疑惑。为规范和提高IHH诊治水平，中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论，制订本共识，以供临床参考。 一、定义 因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为IHH，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）。 二、流行病学 国内数据尚缺乏。国外数据显示，IHH总体发病率为1～10/100000。，男女比例为5：1。 三、病因学 目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KALl、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来每年发现1～2种IHH新致病基因。虽有研究提示，FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖。KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心或多中心协作开展对IHH患者进行致病基因筛查，以便积累更多临床经验，提高和加深对此类疾病的认识。 四、临床表现 1．第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。 2．骨骺闭合延迟，上部量/下部量1，指间距身高，易患骨质疏松症。 3．嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。 4．其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像（连带）运动等。 五、诊断 男性骨龄12岁或生物年龄≥18岁。尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平≤3．47nmol/L（100ng/dl），且促性腺激素 [促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）] 水平低或“正常”；女性到生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正常”；且找不到明确病因者，拟诊断本病。 因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。 1．病史：了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。 2．体检：对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（一般用Prader睾丸计测量）。应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1～3ml，常提示IHH诊断；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。 3．辅助检查： （1）一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。 （2）性激素：FSH、LH、睾酮、E2，孕酮；重视基础状态LH水平：LH在0—0.7IU/L，提示IHH；LH≥0．7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。 （3）其他相关激素：生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）/皮质醇（8：00）