NSCLC侵袭转移与CXCLl2-CXCR4生物学轴关系的研究完整版课题概述.doc

NSCLC侵袭转移与CXCLl2-CXCR4生物学轴关系的研究 一 课题根据 本题的理论及实际意义 理论 肿瘤的浸润和转移是连续的过程，各阶段的时间和具体表现依肿瘤细胞不同的生物学特性而异，肿瘤细胞运动和黏附能力及其相关分子生物学的变化存在着一定的规律性。在转移的始动阶段，肿瘤细胞的黏附能力下降；使瘤细胞易从原发灶脱落，开始转移。此阶段的生物学变化有：细胞间连接蛋白表达明显下降，钙黏着蛋白表达下降，黏附分子表达的变化等。转移的第二阶段，即肿瘤细胞转运，附壁阶段，肿瘤细胞在到达血窦或靶组织附近的毛细血管后，需增加某些黏附分子介导的与血小板，血管壁等的黏附。转移的第三阶段，即继发瘤形成阶段。转移的第四阶段，以新生血管长入为主要的特征。显然转移、浸润的分子事件是一复杂的特定的过程，有待进一步阐明。 趋化因子(Chemokines)是一类最早发现与免疫细胞具有控制细胞向炎症定向迁移的细胞因子，在调控免疫细胞分化、发育及定向迁移过程中起重要作用。研究显示，趋化因子及其受体不仅表达于免疫细胞，在某些肿瘤细胞也呈高表达，并且与肿瘤转移密切相关。CXCR4在肿瘤中的作用已分别在乳腺癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤中得到证实。目前已经发现几十种趋化因子，根据半胱氨酸残基位置不同，趋化因子分为4个亚族：C、CC、CXC与CX3C，相应的受体称为XCR、CCR、CXCR与CX3C。CXC族趋化因子受体4(CXCR4)是CXC趋化因子家族成员基质细胞衍生因子1（SDF-l/CXCL12）的惟一受体，而SDF-1也是CXCR4的唯一配体。 趋化因子受体CXCR4属于G蛋白耦联7次跨膜受体，广泛表达在许多细胞表面，与其配体CXCL12构成生物学轴，参与调节许多生物学活性作用，不仅调节胚胎发育、干细胞归巢和组织器官的损伤修复，而且与许多疾病的发生和发展有关，成为一些疾病治疗的分子靶目标。 CXCLl2-CXCR4生物学轴是指由趋化因子CXCLl2与其特异性受体CXCR4相互作用而构成的一个与细胞间信息传递、细胞迁移有密切关系的偶联分子对。其实质在于CXCR4对其配体CXCL12的高度亲和力和绝对特异性，即CXCR4作CXCLl2的专属受体(specific receptor)而存在。这区别于可兼与CCL3(MIP一1A）、CCL4(MIP—lB)、CCL5(RANTES)结合的CCR5等共享型受体(sharedceptor)。 CXCL12又称基质细胞衍生因子一1(strormal cell-derivcd factor，1，SDF一1)或前B细胞刺激因子(PBSF)，属于CXC族趋化因子成员，分子内无谷-亮一精氨酸(ELR)基序。人CXCLl2对T淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞等均有趋化作用，而这些细胞也都表达CXCR4。CXCLl2虽为ELR CXC族趋化困子，但有促血管生成的作用。 SDF一1及其受体CXCR4与肿瘤生物学为：参与细胞增殖、生存与凋亡【1】参与血管管形成【2】；参与降解基质和基底膜酶【3】；参与细胞粘附【4】；参与肿瘤器官特异性转移【4】；参与肿瘤预后【5】。 CXCLl2-CXCR4生物学轴介导肿瘤器官特异性转移的机制：CXCLl2一CXCR4生物学轴在肿瘤组织器官特异性转移中的作用虽已在多种肿瘤研究中得到证实，但其机制仍不清楚。目前人们只是对CXCLl2与CXCR4结合后转移性癌细胞的细胞生物学行为及细胞内某些相关分子的改变有一定程度的了解。CXCR4与其配体CXCLl2的结合可引起乳腺癌细胞内骨架蛋白的聚合与再分布，随后调节细胞的运动和迁移。体外实验中用激光共聚焦显微镜观察到，100nmd／L的CXCL12在20秒内便可使乳腺癌细胞内的丝状肌动蛋白(F_肌动蛋白)增加2．2倍，使细胞形成明显的伪足，并直接呈剂量依赖性诱导乳腺癌细胞定向迁移和侵袭，抗CXCR4抗体可阻断这一效应。 近年来，对趋化性细胞因子及其受体的研究取得了令人瞩目的进展。趋化性细胞因子通过与受体结合，对免疫细胞在体内的迁移、活化和分布起重要作用，并参与免疫应答的调控。最新研究表明，一些趋化性细胞因子及受体与癌症的发展及转移密切相关。以往的研究发现CXCR4在不同来源肿瘤中的表达方式是不同的，在肝癌、消化道肿瘤中CXCR4表达通常是降低的，而在胶质瘤、乳腺癌、肾癌等中CXCR4表达上调。CXCR4上调表达见于肺癌转移形成的早期阶段，提示CXCR4的高表达可能是判定肺癌是否发生转移的一个指标。CXCR4在肿瘤中的作用已分别在乳腺癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤中得到证实。 目前报道肺癌侵袭与转移与趋化因子受体4(CXCR4)有相关性，进一步研究CXCR4其发生机制认为CXC族趋化因子受体4(CXCR4)是CXC趋化因子家族成员基质细胞衍生因子1（SDF-