第四癌基因和人类肿瘤宋莉分析.pptVIP

第四章 癌基因和人类肿瘤 第一节 概述 第二节 Ras 基因 第三节 Myc 基因 第四节 Her2/Neu 基因 第五节 c-Jun 和c-Fos 第六节 Wnt/β-catenin 第七节 Mdm2 第八节 细胞周期蛋白 第九节 Survivin 第十节 Bcl-2 家族与肿瘤 原癌基因（proto-oncogene) 细胞中固有的基因，在正常情况下参与细胞的增殖与分化的调控, 是调控细胞增殖与分化的一类基因,当基因结构和功能发生变异并使细胞发生恶性转化时，这样的基因才叫癌基因(oncogene). 由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，故又称为原癌基因. 原癌基因的特点 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在 在进化进程中，基因序列呈高度保守性 它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；它们的存在对正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需 在某些因素（如放射线、某些化学物质等）作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因 一 癌基因的历史 1969年, Rous医生等在研究鸡肉瘤时发现罗氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus, RSV) 1975年, Bishop 从RSV中分离到第一个病毒癌基因（v-Src)，Src基因编码60-kDa 的酪氨酸蛋白激酶 1976年, Sehelin以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存在有病毒癌基因v-Src的同源序列c-Src 1982年Weinberg等通过基因转染技术从不同的人膀胱癌细胞系中分离到具有致癌活性的活化癌基因H-ras，并发现其相对应的细胞原癌基因之间只有一个碱基对的区别 目前已发现100多种癌基因包括Ras、c-myc、 Bcl-2等 二 癌基因的分类 三 癌基因的激活机制 （一）基因突变 突变是通过改变原癌基因编码蛋白的结构而激活原癌基因。通常涉及蛋白的关键调节区域，导致突变蛋白具有不可调控的，持久的活性。各种类型的突变，如碱基置换，缺失和插入都能激活原癌基因。但是，人类肿瘤中最具有特征性的癌基因突变是碱基置换（点突变），导致蛋白内单个氨基酸改变。 点突变经常可以在Ras原癌基因家族(K-Ras,H-RAS,N-Ras)中检测到 人类肿瘤中主要是K-ras第12位密码子GGC变为GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为颉氨酸，这样其产物p21-Ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化 30%的肺癌、50%结肠癌、90%胰腺癌中有K-Ras突变 （二）基因扩增 （三）染色体重排 （四）基因缺失 肿瘤细胞中常发现有原癌基因DNA片段缺失，原癌基因内小的缺失，可使在正常情况下抑制蛋白活性的那部分蛋白缺失或诱导产生类似于正常的刺激信号，导致细胞的过度增殖 （五）原癌基因的甲基化改变 DNA甲基化是一种表观遗传修饰，它是由DNA甲基转移酶催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶（mC）的一种反应 在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基 在人类基因组DNA中，约3％～4%的胞嘧啶碱基以5-甲基胞嘧啶形式存在 大约70％～80％的5-甲基胞嘧啶存在于CpG序列中，CpG二核苷酸集中的区域称之为CpG岛 限制性内切酶HapII 和MspI 均能识别CCGG, 但不能识别 Cm CmGG DNA甲基化的生物学功能 通过基因启动子区及附近区域CpG岛胞嘧啶的甲基化可以在转录水平调节基因的表达，从而引起相应基因沉默，去甲基化又可恢复其表达 DNA的甲基化对维持染色体的结构和肿瘤的发生发展都起重要的作用,是细胞癌变过程中的重要一步 肿瘤中DNA甲基化的作用 1，肿瘤局部相关基因的高甲基化： 肿瘤抑制基 因沉默 近几年研究发现, 在癌细胞中,肿瘤抑制基因甲基化的发生率与肿瘤抑制基因突变或缺失发生的概率大致相等, 均可导致肿瘤抑制基因功能的丧失，如结肠癌、胃癌中hMLH1基因高甲基化导致DNA错配修复的缺失；脑肿瘤、结肠癌中MGMT基因的高甲基化导致化疗敏感性降低。 一些DNA甲基化抑制剂, 例如5-氮杂胞苷和5-氮杂脱氧胞苷可以使失活的肿瘤抑制基因恢复其正常功能,为白血病和其他相关疾病的治疗提供了新的手段。 2，肿瘤中整体的低甲基化 ： 肿瘤组织相对于正常组织整体呈现低甲基化状态 目前有3种机制解释基因组整体的低甲基化在肿瘤中所扮演的作用： a,低甲基化导致原癌基因的去甲基化失活，导致癌基因 的大量表达 （Myc 基因） b,整体的低甲基化是细胞染色体不稳定的