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药物代谢相互作用 刘晓东 一、相互作用事件 药物相互作用可以导致严重的不良反应，中止研究、处方限制和拆出市场等。CYPs 是主要的代谢酶。CYP活性变化改变药物的药物代谢动力学， 引起许多临床上药物相互作用病例。 1 Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有41次，血压59/30和 窦性动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。有4例类似的报道，一例死亡。 2.氟罗西泮 在正常人中,每日 100 mg 氟罗西泮（fluoxetine）连续4天，第四天服用 4mg tizanidine ，结果显示与安慰剂比较， 氟罗西泮使tizanidine 的AUC增加 33倍，Cmax 增加 12-倍， 半衰期 1.5 小时延长到 4.3 小时，伴随药效学如收缩血压(-35 mm Hg), 舒张压(-20mm Hg)显著改变, 尤其是舒张压低于80mm Hg， 达到警戒水平。 Fig 1. Mean ± SD plasma concentrations of tizanidine in 10 healthy volunteers after single oral dose of 4 mg tizanidine after treatment with placebo or 100 mg fluvoxamine once daily for 4 days. 3. 一些CYPs 活性诱导， 增加药物代谢，降低药物浓度导致治疗失败或增加毒性代谢产物形成的危险。如利福平为典型的药酶诱导剂,增加多种酶的活性, 加速药物代谢, 利福平与阿片类药物-美沙酮合用, 由于加速该药代谢,有70%合用利福平时出现戒断症状,必须增加美沙酮的剂量才能防止戒断症状发生。 每天450 mg 利福平治疗6天使nilvadipine的AUC降低97%, 利福平几乎使nilvadipine治疗作用消失.类似如非罗地平, 尼莫地平,尼索地平。 二、代谢抑制 1． 抑制剂的分类 1）快速可逆性抑制剂 2） 慢性可逆性复合物形成（MI-complex） 3）机制性抑制（ Mechanism-Based (Suicide) Inhibition 4）其他 1. 快速可逆性抑制剂 该类抑制剂快速可逆性地与酶结合，表现竞争性或非竞争性酶抑制特性. 抑制程度取决于底物/抑制剂与酶的结合力,底物/抑制剂浓度。抑制程度用抑制指数（inhibition index）表示。 相应酶的底物。红霉素的去甲基代谢 抑制指数: 在有抑制剂和没有抑制剂存在下，内在清除率的比值。 它的大小与抑制剂浓度/抑制常数Ki的比有关。强的抑制剂有唑类抗真菌药物和第一代HIV蛋白酶抑制剂。 Ki小与1 ?Mol/L的抑制剂可以认为是强效的抑制剂。 2. 慢性可逆性复合物形成 一些药物通过形成光谱可以检测到的，与血红素蛋白结合的非活性复合物。 这些化合物往往是CYP450 的底物，需要代谢形成中间产物，不可逆地与CYP450结合， 结合物物代谢活性， 导致酶活性消失，总有效活性酶降低。 N-烷基化类药物，在体外通常在先与微粒体共温孵一段时间后，抑制作用更强。 主要由于这类抑制剂先氧化成亚硝基烃类似物，后者与CYPs分子中的亚铁血红素形成慢可逆性复合物. 对于这种机制的抑制剂，导致体外结果低估体内结果。 在体外，红霉素等大环内酯类为中等程度的抑制剂,但在体多剂量使用这类药物后，显著抑制tacrolimus，茶碱，环孢素和 特非拉丁的代谢。如血浆中红霉素的峰浓度约为5–6 ?Mol/L，低于Ki 值（16–194 ?Mol/L）。 一般认为红霉素等在体内抑制效应是属于这类机制，而不是快速可逆抑制的。 也可以解释某些抑制剂如地尔硫桌等药物体内外结果的矛盾 尽管这种抑制机制是可逆的，但复合物寿命相当长，酶活性的恢复需要一段时间，也可以解释为何有些抑制剂已经消失，但抑制效应仍然存在。 胺类化合物CYPs抑制复合物形成 一些通过慢可逆性酶复合物形成的抑制剂 Nitrogenous compounds：Amphetamine，Benactyzine，Dapsone，Cimetidine，Desimipramine，2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate(SKF525A)，2,5-dimethoxy-4-methylamphentamine(STP)，Diphenylhydramine，Fenfluamine，Iso