第章抗心衰药分析.pptVIP

概述 充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF) 也称为慢性心功能不全，是一种多原因导致的心脏收缩/舒张功能出现障碍,在有充分的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，造成动脉系统供血不足,静脉系统淤血等症状. 临床表现： 第一节 心衰的病理生理 一、心肌功能和结构变化： 功能的变化 收缩力减弱---心输出量减少—组织器官的灌注不足。 心率加快---耗氧量增加，加重病情；舒张期缩短，影响冠脉灌流，严重时心肌缺血和心室舒张末期充盈不足--心输出量减少 前负荷增加—心室舒张末压 -体循环及（或）肺循环淤血) 后负荷增加--心输出量进一步减少,心脏负担加重. 心肌耗氧量增加 二、CHF时神经内分泌变化 1、交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等---长期作用心肌后负荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并导致心肌细胞坏死，---病情进一步恶化。 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：心输出量减少--肾血流量减少--激活RAAS -血管收缩—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—诱发心律失常，并促进心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高—水钠潴留—增加心脏前负荷—促进心肌纤维化。 3、精氨酸加压素(AVP)↑：血管收缩,增加心脏负荷. 4、内皮素(ET)↑:收缩血管和正性肌力作用,促进心室重构。 三、心肌肾上腺素β受体信号转导的变化 - 心肌β1受体下调：(70-80%--50%) 保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害 -β1受体与Gs蛋白脱偶联或减敏： 心衰时Gs量减少/活性降低，而Gi蛋白数量增多和活性提高，心脏对β1受体激动药的反应性降低。 -G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加: β1受体被磷酸化后,再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏 第二节 抗心衰药物的分类 1、强心苷类 地高辛 2、肾素-血管紧张素系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药：如卡托普利，依那普利等 （2）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：如氯沙坦等。 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯 3、利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米等 4、β受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 5、扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪 6、钙通道阻滞药 氨氯地平等 7、非苷类正性肌力药 儿茶酚胺类；磷酸二酯酶抑制药 米力农、维司力农等 CHF治疗的演变 20世纪20年代: 增强心肌收缩力 强心苷 20世纪50～80年代: 强心、利尿、纠正血流动力学异常 1948～1968 强心苷、利尿药 1969～1978 血管扩张药 1978～1988 新型正性肌力药  20世纪80年代起： 修复衰竭心肌的生物学性质 ACEI、β受体阻断药今后：逆转心肌异常 1. 扩大、强化对心衰时激活的神经 激素-细胞因子的抑制: ↓ ET、AVP、TNFα  2．基因治疗 第三节 常用抗心力衰竭药 一、肾素-血管紧张素系统抑制药 （一） ACEI Angiotensin-converting-enzyme inhibitors 卡托普利 （captopril） 依那普利 (enalapril) 西拉普利 (cilazapril) 贝那普利 (benazapril) 培哚普利 (peridopril) 雷米普利 (ramipril) 福辛普利 (fosinopril) 治疗 CHF的作用机制 1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心脏负荷： （1） 可抑制循环及局部组织中的AngⅠ向AngⅡ的转化，使血及组织中的AngⅡ量降低。 减弱了AngⅡ的收缩血管、促进醛固酮释放而引起水钠潴留的不利作用； （2）减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽含量，促进NO、血管内皮超级化因子和PGI2的生成。 2.抑制心肌及血管重构 是降低病死率的重要原因 AngⅡ作用于AT1受体后，刺激心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加，心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。醛固酮亦有促进心肌纤维化作用。 ACEI减少AngⅡ的产生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生长作用，并增强缓激肽抑制心脏重构的作用，改善心功能