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2型糖尿病发病机制和治疗的历史变迁 2型糖尿病发病机制 β细胞反馈调节和葡萄糖稳态 正常情况下血糖在一个非常窄的范围内波动，这种稳态受体内胰岛素、血糖组成的反馈环的调控。 反馈环由胰腺β细胞和胰岛素敏感组织组成。 介导这一过程的介质还不明确，可能是中枢神经系统和体液系统的整合。 基因、环境和2型糖尿病 基因遗传性：不同种族糖尿病发生率不同 全基因组研究发现至少50个基因位点和2型糖尿病相关。 环境：糖尿病发病率在近几十年快速增长 能量摄入增加、消耗减少 碳水化合物刺激下，胰腺β细胞的应答能力下降 孕期宫内环境异常可以引起后天基因表达发生改变 β细胞数量下降和α细胞功能障碍 β细胞数量下降 多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。 30岁以后胰腺细胞就不能进行更新。 α细胞功能障碍 空腹胰高血糖素水平升高，进食后胰高血糖素分泌不能抑制。 α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前 还不清楚。 β细胞数量下降和α细胞功能障碍 β细胞数量下降 多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。 30岁以后胰腺细胞就不能进行更新。 α细胞功能障碍 空腹胰高血糖素水平升高，进食后胰高血糖素分泌不能抑制。 α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前 还不清楚。 肠道和大脑 肠道分泌肽类：胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP），前者同时作用于α、β细胞 胆道系统：持续向十二指肠输注胆汁酸，成纤维细胞生长因子19（FGF19）水平增加，呈剂量依赖性，FGF19具有胰岛素样的作用 肠道菌群：肠道菌群功能的改变可能和2型糖尿病的发生直接相关。 肠道和大脑 交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。 迷走神经被切断，胰岛素分泌就会受到损伤。 去除小鼠下丘脑，胰腺细胞功能失调，出现高胰岛素血症。 全身和胰岛炎症 肥胖通常表现为全身炎症状态，标志物为C反应蛋白（CRP）及白介素6（IL-6），研究表明两者和胰岛素敏感性及β细胞功能有关。 脂肪组织增多和活化的巨噬细胞堆积相关，巨噬细胞活化后产生促炎细胞因子，并释放入血，损伤胰岛素信号通路，加重胰岛素抵抗。 展望：遗传学、表观遗传学和组学研究 遗传和环境因素如何相互作用 代谢组学、脂类组学、蛋白质组学、基因组学和转录组学整合可以更好的理解发病机制 代谢和脂类组学的研究表明，支链氨基酸和芳香族氨基酸的增 加和肥胖及2型糖尿病相关。 新的方法鉴别出新的基因和代谢指标；确立胰腺β细胞和胰岛素敏感组织之间反馈环的介质 2型糖尿病的治疗 通过胃肠道发挥作用的药物 α-糖苷酶抑制剂：延缓糖水化合物在胃肠道降解抑制葡萄糖的吸收 胰淀粉样多肽类似物：普兰林肽减慢胃排空的速度，延缓葡萄糖的吸收 胆汁酸结合树脂：考来维纶减少胆固醇吸收，修饰胃肠道分泌的降低葡萄糖水平的肽类物质 肠促胰素（GLP-1）相关的药物：GLP-1 受体激动剂、DPP4抑制剂 通过肾脏发挥作用的药物 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：达格列净和坎格列净增加尿葡萄糖排泄量，有效地降低血浆葡萄糖浓度、体重和血压，但是生殖器霉菌感染的发生率增加了5倍，40%感染发生在下尿道，同时可引起血清LDL-C和HDL-C胆固醇水平轻度升高，有潜在心血管疾病风险 通过中枢神经系统发挥作用的药物 多巴胺受体激动剂：溴隐亭是FDA唯一批准用于降糖的药物，机制尚不明确，与激素水平无关。 改造后的胰岛素 与甘精胰岛素相比，得谷胰岛素作用时间更久，血糖控制相似，夜间低血糖更少 吸入性胰岛素是胰岛素历史上一个大变革，但由于导致肺癌风险增加而终止 智能胰岛素，降糖作用是依赖于葡萄糖周围环境。升高的血糖和糖基化的胰岛素和植物凝集素竞争性结合，因此释放出胰岛素，如果血糖浓度低于正常水平时，这种情况不会发生。 肠道和大脑 交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。 迷走神经被切断，胰岛素分泌就会受到损伤。 去除小鼠下丘脑，胰腺细胞功能失调，出现高胰岛素血症。 * * LOGO 过去：β细胞功能障碍和胰岛素抵抗 1 现在：β细胞反馈调节和葡萄糖稳态 2 将来：遗传学、表观遗传学和组学研究 3 通过胃肠道发挥作用的药物 1 通过肾脏发挥作用的药物 2 通过中枢神经系统发挥作用的药物